胆汁酸再吸収阻害薬を用いた子宮内発育遅延由来の非アルコール性脂肪性肝疾患予防研究

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K17343
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 中野 聡 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (70826453)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 子宮内発育遅延 / 低出生体重児 / 低栄養 / 非アルコール性脂肪肝炎 / 胆汁酸再吸収阻害薬

Outline of Annual Research Achievements

低たんぱく食による子宮内発育遅延(Intrauterine Growth Retardation: IUGR) マウスモデルの作成に取り組んだ。雄雌交配し自然妊娠成立後、低たんぱく食群（LP群、蛋白8％含有）とコントロール食群（NP群、蛋白20％含有）に分け出産まで各栄養食で管理した。E19.5（出産直前）における母マウスの平均体重はLP群:30.6g (n=3)とNP群:38.6g（n=4）であった（p<0.05）。一方、仔マウスの出生平均体重はLP群で低値であったのものの統計学的には有意差を認めなかった［NP群: 1.57g(n=32) 、LP群：1.29g (n=33)、p=0.34］。
まず、耐糖能検索のためグルコール負荷試験を行った。12週齢マウス(NP群：n=10、LP群n=5)を12時間絶食管理した後、グルコース1g/体重(kg)を腹腔内投与し、0分、15分、30分、60分、90分、120分で血糖値を測定した。NP群とLP群でそれぞれ96.5±7.9 mg/dL vs. 95.6±17.9 mg/dL（0分）、279±29.1mg/dL vs. 239.4±41.1mg/dL(30分)、183.2±30.9mg/dL vs. 162.2±46.9mg/dL（60分）、109.5±17.2mg/dL vs. 93±26.1mg/dL（120分）と推移した。両群間で耐糖能に相違は認めなかった。
マウス肝におけるCyp7a1 RNA発現量（ｑPCR）比は、NP群と比べてLP群では0.73(each, n=3)に低下していた。IUGRモデルマウスでは、Cyp7a1発現が抑制されており、このような仔体に脂質負荷が加わると、非 アルコール性脂肪性肝疾患発症のリクスが高まると予想された。
現在、Cyp7a1発現抑制が確認されたIUGRモデルマウスに脂質負荷食を与え、胆汁酸再吸収阻害薬（胆汁酸再吸収阻害による腸肝循環する胆汁酸プール量減少によって、肝臓でのCYP7A1発現を増強し、コレステロール排泄能を改善する効果）の脂肪肝発症抑制効果を検討中である。