乳児期の慢性的ストレスにより影響を受けた脳腸相関への迷走神経刺激による効果の解析

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K17349
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: 橋本 興人 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第四部, 研究生 (70836197)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 乳児期ストレス / 神経炎症 / マイクログリア / 鬱 / プライミング

Outline of Annual Research Achievements

初めに生後2日目以降のマウスにオキサゾロン反復刺激を行いアトピー性皮膚炎(AD)のモデルマウス（ADマウス）作成を行った。生後30日目のADモデルマウスは著明な両耳の肥厚、及び血清のIgE上昇や耳組織内でのTh2細胞優勢のサイトカイン発現を認めAD様の皮膚炎の形成を確認した。さらに血中コルチコステロン上昇及び体重減少を認めており、ストレス環境下に暴露されている状態が示された。
次に生後40日目のADマウスの行動解析を行ったところ明らかな異常は認めなかったが、ADマウスの扁桃体において脳内炎症に関わる主要な細胞であるミクログリアの機能抑制因子、CD200R1、の発現が抑制されていた。さらにリポポリサッカライド(LPS)全身投与による全身性炎症反応を誘導したところ、ADマウスの扁桃体や海馬ではIba-1陽性の活性型ミクログリアの数が有意に増加していた。またLPS全身投与4時間後のADマウスの海馬でのIL-6の有意な発現上昇を認めた。以上の結果から、生後40日目のADマウスの脳内では炎症反応に対するプライミング状態が誘導されていたことが明らかとなった。
生後40日目にLPS全身投与を行い24時間後の行動解析を行った結果、ADマウスでは糖嗜好試験におけるショ糖水飲水割合低下や尾懸垂試験における無動時間の増加といった鬱様症状を示した。また、LPS全身投与4時間後のADマウスの海馬、前頭前皮質や扁桃体において、キヌレニン代謝の律速酵素であるIDOやKMOの発現がLPS投与群で有意に上昇を認めたことからキヌレニン代謝異常による代謝産物の影響で鬱様症状が誘導されていることが示唆さた。
これまで乳幼児期のADに対する予防や治療として皮膚症状や随伴するアレルギー症状に焦点をあてた予防・治療計画が主流であったが、今後は将来の精神・神
経発達を含めた予防や治療の重要性を示すことが出来た