遺伝性神経変性疾患に認めるtRNA由来小RNAの生理的・病理的意義の解明

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K17366
• Research Institution: Oita University
• Principal Investigator: 井上 真紀 大分大学, 医学部, 助教 (20726913)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 橋小脳低形成 / tRNA fragment / 神経細胞死 / p53 / PKM2

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、CLP1遺伝子変異によって発症する橋小脳低形成10型における神経変性の病態分子機構の解明を目的としている。CLP1はtransfer RNA（tRNA）代謝に関連するRNAキナーゼであるが、CLP１の機能異常によりtRNA由来の小RNA(tRNA fragment)が細胞内に蓄積することが分かっている。申請者は、CLP1遺伝子変異により細胞内に蓄積するtRNA fragmentのうち、チロシンtRNA前駆体から生じる5 '側のエクソン断片（5' Tyr-tRF）ががん抑制因子p53の過剰な活性化を介して神経細胞死を惹き起こすことを見出した。更に5' Tyr-tRFはPKM2に直接結合することで神経細胞に影響を及ぼすことを明らかにした。
当該年度においては、神経変性疾患への関連が報告されている酸化ストレスによって、in vivoモデルであるゼブラフィッシュの細胞内5' Tyr-tRFの量が経時的にどう変化するのかを確認し、PKM2やアポトーシスとの関連を解析する方針とした。酸化ストレスによりゼブラフィッシュ内で5' Tyr-tRFが増加することは確認できたものの、その量は非常に微量であり、検出が非常に困難であったため、5' Tyr-tRFの量とアポトーシスについての相関を確認することはできなかった。