2023 Fiscal Year Final Research Report
Analysis of the pathogenic mechanism of cardiomyopathy using iPS cells established from patients with DNM1L mutation
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19K17382
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | National Defense Medical College |
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Principal Investigator |
Madori Osawa 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 小児科学, 助教 (40792180)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | DNM1L / ミトコンドリア / iPS細胞 / 心筋症 / 心不全 |
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| Outline of Final Research Achievements |
Dynamin-1-like protein (DNM1L) encodes dynamin-related protein 1 (Drp1), which plays an important role in mitochondrial and peroxisomal division. However, no studies have revealed the mechanism of cardiomyocyte dysfunction caused by DNM1L mutations in human models. This study aimed to clarify the reason by which DNM1L mutations cause cardiac insufficiency in humans. We identified DNM1L mutations in two patients who developed cardiac dysfunction and generated hiPS-CMs from these two patients. In this study, we suggested that DNM1L mutations caused abnormal mitochondrial morphology, mitochondrial dysfunction, and insufficient ATP production in hiPS-CMs. In addition, hiPS-CMs with DNM1L mutations showed abnormal Ca2＋kinetics and impaired contractile and diastolic dysfunction due to SERCA2a dysfunction caused by ATP deficiency. To our best knowledge, this is the first study that demonstrates the mechanism of cardiomyocyte dysfunction caused by DNM1L mutations in human models.
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| Free Research Field |
小児循環器
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究は、臨床的表現型が確立された患者のiPS細胞由来分化心筋細胞を用いて、DNM1L変異による心筋細胞機能障害のメカニズムを示した初めての研究である。 近年、ミトコンドリアの品質管理を改善することが、心不全治療の新たな戦略となっている。DNM1LがエンコードするGTPaseの一種であるDrp1は、ミトコンドリアの分裂に寄与し、老化ミトコンドリアを除去するための重要なプロセスの一端を担っている。Drp1の機能に着目したミトコンドリアの品質管理の維持・改善は、新規心不全治療への応用が期待される。本研究は、Drp1を標的とした新規治療法を確立するためのヒト疾患モデルとして貢献できる可能性がある。
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