2021 Fiscal Year Annual Research Report
エピゲノム薬と環境因子の相互作用による肝癌治療の基礎的検討と臨床応用
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19K17403
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
長岡 克弥 熊本大学, 病院, 助教 (00759524)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 肝癌 / エピゲノム薬 / 分子標的治療薬 / 治療耐性獲得機構 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、(1)ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）などのエピゲノム修飾酵素阻害薬（エピゲノム薬）、(2)肝発癌に関連する環境誘導因子を同定・準備し、 肝癌細胞の合成致 死性あるいは治療抵抗性が生じる(1)(2)の組み合わせを網羅的に探索し、細胞環境に応答する転写因子・核内受容体を介した新しい肝発癌・進展機構の同定なら びに臨床応用を目指している。上記(2)に関連した研究として、c-Raf，b-Raf のセリン・スレオニンキナーゼ活性と c-Kit，VEGFRなどのチロシンキナーゼ活性 を阻害するマルチキナーゼ阻害薬であるソラフェニブ（SFN）を用いて肝癌細胞株HepG2細胞を長期培養し、SFN耐性肝癌細胞株を樹立した。 これまでにSFN耐性肝癌細胞の細胞内シグナル経路の変化を調べ、(i)ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ/プロテインキナーゼB経路の代償 性活性化(ii)SFN再投与に反応して脂質代謝に関わる転写因子の発現上昇とその下流の標的遺伝子の発現変動(iii)親株より増殖抑制効果を示す4種類のエピゲノ ム薬の候補を同定した。 内訳としては、エピゲノム修飾阻害薬に関しては3種類のHDAC阻害薬と、1種類のSIRT阻害薬、ならびに1種類のシグナル標的阻害薬（生存シグナル阻害薬）であった。さらに同定した脂質代謝関連転写因子をノックダウンし、網羅的薬剤スクリーニングを行うことで、肝癌細胞株の合成致死性を誘導するエピゲノム薬の候補 （SIRT2阻害薬）を同定した。
SFN耐性肝癌細胞の細胞内シグナル経路の変化を裏付けるため、網羅的な細胞内メタボローム解析を行った。その結果、HepG2-SRにてプリンヌクレオチド合成の土台となる5-ホスホリボシル-1a-二リン酸の著明な低下を認め、プリン代謝のde novo経路の抑制、プリン代謝のsalvage経路の活性化が示唆された。
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[Journal Article] Murine neonatal ketogenesis preserves mitochondrial energetics by preventing protein hyperacetylation2021
Author(s)
Arima Y, Nakagawa Y, Takeo T, Ishida T, Yamada T, Hino S, Nakao M, Hanada S, Umemoto T, Suda T, Sakuma T, Yamamoto T, Watanabe T, Nagaoka K, Tsujita K et al.
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Journal Title
Nature Metabolism
Volume: 3
Pages: 196～210
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Elevated 2-oxoglutarate antagonizes chemotherapeutic effects in cholangiocarcinoma by targeting DNA damage response signaling pathways.2021
Author(s)
Katsuya Nagaoka, Chengcheng Ji, Xuewei Bai, Kevin Cao, Joud Mulla, Amalia Bay, William Mueller, Grace Hildebrand, Yasuhito Tanaka, Jack R Wands, Chiung-Kuei Huang
Organizer
The 72nd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
Int'l Joint Research
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