粘膜下層剥離面治癒を促進するHGF含浸外用剤の開発

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K17467
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 佐々木 文郷 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 助教 (40735297)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: HGF / 多孔膜 / ESD / 瘢痕

Outline of Annual Research Achievements

本年度は消化管傷害モデルをミニブタを用いて新規被覆剤の胃ESD後人工潰瘍に対する有用性を明らかにした。
医用ミニブタに胃ESDを施行して潰瘍を左右対称性に2ヶ所作成し、1ヶ所にシートを貼付した（P群）。術後7日、14日目に内視鏡検査を施行、術後14日目に屠殺し、下記項目を非被覆潰瘍（control；C群）と比較検討した。（1）潰瘍面積（mm2）の経時変化、（2）HE染色、アザン染色および免疫染色にて粘膜下層の炎症細胞浸潤、線維化、血管新生およびVEGFの発現、（3）固有筋層の萎縮・線維化スコア(atrophy and fibrosis score; AF score)、(4) 固有筋層の肥厚：潰瘍部と非潰瘍部の固有筋層厚の比（ulcer/non-ulcer; U/NU比）。
P群はC群と比較して、（1）術後7日目に潰瘍の縮小は遅延したが(269±51 mm2 vs 125±6 mm2, p＜0.05)、術後14日目には同等であった(40 ± 16 mm2 vs 28 ± 23 mm2, p=0.357）。（2）粘膜下層の炎症細胞が有意に少なく(278±17 vs 360±27, p＜0.05)、α-SMA陽性細胞が有意に少なかった(10.6±2.1% vs 14.7±1.3%, p＜0.05)。また、新生血管数が有意に増加した（34±2 vs 20±1,p<0.05）。さらにVEGF陽性細胞が有意に増加し17.0%±0.7% vs 14.2%±1.3%, p＜0.05)、Ibal染色とVEGF染色の免疫二重染色にて、VEGF陽性マクロファージを認め、VEGFはマクロファージ由来と考えられた。（3）固有筋層の萎縮・線維化（AF score）が有意に低下し（3.3 vs 1.3, p<0.05）、（4）固有筋層の肥厚（U/NU比）が有意に低下した（1.68 vs 1.27, p<0.05）。
以上より、新規被覆剤は、胃ESD後潰瘍の粘膜下層の炎症・線維化、固有筋層の線維性肥厚を抑制した。加えてマクロファージが産生するVEGFを補足し、血管新生を促進したと考えられた。以上の機序から、新規被覆材は、ESD後潰瘍の瘢痕化あるいは瘢痕狭窄を抑制する可能性が考えられた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

新規被覆剤は、胃ESD後潰瘍の粘膜下層の炎症・線維化、固有筋層の線維性肥厚を抑制した。加えてマクロファージが産生するVEGFを補足し、血管新生を促進したと考えられた。以上の機序から、新規被覆材は、ESD後潰瘍の瘢痕化あるいは瘢痕狭窄を抑制する可能性が考えられた。しかし、HGFの生体内での不安定さの改善に時間を要しており、HGFを多孔膜へ含浸させる点を現在問題点として取り組んでいる。

Strategy for Future Research Activity

HGFの安定化について、含浸方法を含め、検討を続けている。動物モデルは確立し、多孔膜の効果は確認できたため、HGF含浸製剤についての問題を解決すべく検討を行う