2021 Fiscal Year Annual Research Report
肝癌におけるマルチキナーゼ阻害剤のエピジェネティックな耐性機序の検討
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19K17482
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
日下部 裕子 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (30646708)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 肝癌 / エピジェネティック異常 / EZH1/2 / ヒストンH3リジン27トリメチル化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
エピゲノム異常は発癌メカニズムに密接に関与するともに抗癌剤耐性獲得の獲得にも関与する可能性が報告されており、癌治療のターゲットとして注目されている。本研究ではヒストンH3リジン27トリメチル化(H3K27me3)を介して標的遺伝子を抑制するポリコーム群タンパクEZH1/2に着目し、肝癌におけるヒストンメチル化異常および既存の肝癌治療薬であるマルチキナーゼ阻害剤投与によるメチル化状態の変化を検証し、EZH1/2の治療標的分子としての有用性を探ることを目的とした。
肝癌患者の手術検体を用いた臨床病理学的検討ではH3K27me3レベルの高い症例でrecurrence free survivalが有意に低く肝癌の予後と関連していることが示唆され、これらの一部でEZH2の発現が低いもののEZH1の発現亢進をみとめる症例が含まれていた。
肝癌培養細胞株において肝癌治療薬のマルチキナーゼ阻害剤であるソラフェニブの投与によりH3K27me3レベルが上昇することが確認され、ソラフェニブとEZH1/2阻害剤の併用投与はH3K27me3レベルの上昇を打ち消し、相乗的に細胞増殖能を抑制した。またEZH2はリン酸化されることでメチルトランスフェラーゼ活性が失われることが報告されているが、ソラフェニブ投与にてリン酸化EZH2の減少が認められH3K27me3レベル上昇の原因と考えられた。
さらに肝癌細胞株を用いたゼノグラフトマウスでの検証を行なったところ、ソラフェニブとEZH1/2阻害剤の併用で腫瘍増大は有意に抑制された。
肝癌ではEZH1/2の発現亢進に伴いH3K27me3が高いレベルで発現しており、ソラフェニブによるH3K27me3レベルのさらなる上昇は薬剤の耐性に関与している可能性も示唆され、EZH1/2阻害剤とソラフェニブの併用は高い抗腫瘍効果を示す可能性があると考えられた。
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