尿酸塩結晶による冠動脈の局所炎症を標的とした先進的診断・治療法開発

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K17511
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 西宮 健介 東北大学, 大学病院, 助教 (10734238)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 尿酸 / 炎症 / 結晶 / OCT / ブタ

Outline of Annual Research Achievements

2021年度は, ブタモデルの開発を行った。ブタ冠動脈壁にスコアリングバルーンで割面を作製し人工的に精製した尿酸塩結晶を局所に注入する方法を試みた（N=6）。急性期実験として, 冠動脈局所に尿酸塩結晶が留まることを組織学的に確認し得た。目下, 慢性期実験を行うべく適正な飼育期間を探索している段階にある。当初米国ハーバード大学と連携しPS-microOCTを開発し動物モデルに応用する計画であったが、COVID-19の影響で中断を余儀なくされた。代替手段として, 低侵襲のDual-energy CTを用いた尿酸画像研究を開始した。予備検討では, 高尿酸血症合併例は非合併例に比較し, 冠動脈の尿酸塩結晶の信号が高度であった（N=12 vs. N=10）。重症冠動脈疾患例では適切に尿酸低下療法がなされていながら, 尿酸塩結晶が残存している例も多く, 結晶が局所炎症に寄与している可能性が示唆された。此の事に関連して, 血管炎症評価法としてCTによるfat attenuation index（FAI）の測定系を当施設内で確立した。冠動脈心筋内走行をもつ患者を対象に, 異常走行部位周囲の炎症状態を評価した。その結果, 特に近位部において動脈硬化形成性と関連してFAIが上昇していることを突き止めた。第二に, 心筋梗塞例の吸引血栓（25検体）を用いたEx vivoの研究に着手した。偏光顕微鏡下に結晶を多く認める血栓において, NETosisが高頻度に発生することを突き止めた。結晶成分を多く含む血栓では, 炎症性と血栓性が亢進しており, 再灌流後の完全な血流再開（TIMI3）が得られにくいと分かった。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当初米国ハーバード大学と連携しPS-microOCTを開発し動物モデルに応用する計画であったが、COVID-19の影響で中断を余儀なくされた。

Strategy for Future Research Activity

動物モデルの開発を進めながら、代替手段としてのCT研究の立案、そして結晶と好中球細胞外トラップ（NETs）に注目した新たな実験系の立ち上げを進めている。

Causes of Carryover

COVID-19の影響で米国ハーバード大学の協力下に行う予定であった開発研究が遅延しているため。

Research Products

• [Journal Article] Histopathological correlation of near infrared autofluorescence in human cadaver coronary arteries (2022)
  • Author(s): Kunio Mie、Gardecki Joseph A.、Watanabe Kohei、Nishimiya Kensuke、Verma Sarika、Jaffer Farouc A.、Tearney Guillermo J.
  • Journal Title: Atherosclerosis Volume: 344 Pages: 31～39
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2022.01.012
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Fractal analysis of dynamic stress CT-perfusion imaging for detection of hemodynamically relevant coronary artery disease (2022)
  • Author(s): Michallek F, Nakamura S, Kurita T, Ota H, Nishimiya K, Ogawa R, Shizuka T, Nakashima H, Wang YN, Ito T, Sakuma H, Dewey M, Kitagawa K
  • Journal Title: J Am Coll Cardiol Img Volume: In-press Pages: In-press
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Low-intensity pulsed ultrasound therapy suppresses coronary adventitial inflammatory changes and hyperconstricting responses after coronary stent implantation in pigs in vivo (2021)
  • Author(s): Watanabe Tasuku、Matsumoto Yasuharu、Nishimiya Kensuke、Shindo Tomohiko、Amamizu Hirokazu、Sugisawa Jun、Tsuchiya Satoshi、Sato Koichi、Morosawa Susumu、Ohyama Kazuma、Watanabe-Asaka Tomomi、Hayashi Moyuru、Kawai Yoshiko、Takahashi Jun、Yasuda Satoshi、Shimokawa Hiroaki
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 16 Pages: e0257175
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0257175
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Association between Coronary Atherosclerotic and Inflammatory Changes and Magnitude of Myocardial Bridge (2022)
  • Author(s): Tasuku Watanabe, Kensuke Nishimiya, Hideaki Ota, Satoshi Higuchi, Erika Yamamoto, Satoshi Takeuchi, Kento Fukui, Akira Suda, Shigeo Godo, Tomohiko Shindo, Kiyotaka Hao, Yoku Kikuchi, Jun Takahashi and Satoshi Yasuda
  • Organizer: 第86回日本循環器学会総会
• [Presentation] 症例提示Ⅱ: 重症大動脈狭窄症を合併した出血性大腸がんの一例 (2022)
  • Author(s): 西宮健介、羽尾清貴、菊地翼、神戸茂雄、勝田祐子、大山宗馬、進藤智彦、白戸崇、高橋潤、安田聡
  • Organizer: 第86回日本循環器学会総会
• [Presentation] Coronary Atherosclerotic and Inflammatory Changes for Varying Lengths of Myocardial Bridge (2021)
  • Author(s): Tasuku Watanabe, Kensuke Nishimiya, Hideaki Ota, Satoshi Higuchi, Erika Yamamoto, Satoshi Takeuchi, Kento Fukui, Akira Suda, Shigeo Godo, Tomohiko Shindo, Kiyotaka Hao, Yoku Kikuchi, Jun Takahashi and Satoshi Yasuda
  • Organizer: AHA scientific session 2021
  • Int'l Joint Research
• [Book] 日本内科学会雑誌 (2021)
  • Author(s): 西宮 健介, 安田 聡
  • Total Pages: 218-225
  • Publisher: 日本内科学会