2020 Fiscal Year Research-status Report
先天性QT延長症候群の遺伝子変異に基づく病態評価と治療法の確立
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19K17520
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
八木 典章 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (20720105)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | LQTS / 先天性 / 遺伝子変異 / 遺伝子解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では先天性QT延長症候群（LQTS）の表現型（臨床像）について、遺伝型および遺伝子変異毎に評価を行い、遺伝子変異からリスク因子の評価や適切な治療法の確立を目指している。1年目の令和元年度については、既存のLQTS患者データベースの確立と新規患者登録、および遺伝子解析を中心に行った。
既存の1500家系のLQTSについて、データの欠損を確認し、可能な症例については再調査を行い、データベースの補完を実施した。またSanger法のみでは変異が同定されていなかった症例に対し、次世代シークエンサーでの解析を追加した。
一部症例については、他の遺伝性不整脈（カテコラミン誘発性多形性心室頻拍など）の疑いもあるため、本研究のデータベースから除外した。また次世代シークエンサーで解析されたコホートデータベースの進歩により、これまで疾患の原因と判断していたLQTSの原因遺伝子変異の一部が、人種特異的な多型であることも判明してきた。
令和2年度はLQTS 97家系の登録があり、90家系について次世代シークエンサーでの解析が完了している。その結果、KCNQ1変異を32人、KCNH2変異を12人、SCN5A変異を7人、KCNH2とSCN5Aの重複変異保持者2人を同定した。またLQTS患者で紹介された患者3人にカテコラミン誘発性多形性心室頻拍の原因遺伝子であるRYR2変異を同定した。
今後、実施した変異チャネルの機能解析結果を含め、変異のリスクを評価し、予後予測に活用できるよう、論文としてまとめる予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、同定されたLQTSの遺伝子変異を用いて、そのリスク評価を行うことを目的としており、そのためには、LQTSデータベースの充実・確立が不可欠である。そこでこれまでに登録したLQTS症例の確認、同定された変異の評価を中心に実施するとともに、新規患者についても評価を実施している。
LQTS症例の多くは心電図健診でQT延長が記録された無症候例であり、これらの症例では変異同定率は低いものの、一定の割合で変異保持者がいるため、遺伝子解析を実施するための基準作成も必要と考えられる。
本研究開始後、100人を超える変異保持者が同定され、これまでに機能解析が実施されていない変異について機能解析を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究で追加したLQTS症例を含め、1700家系を超えるLQTS患者コホートが完成している。病原性不明（variant of unknown significance, VUS）の変異（多型）の機能に関する報告が増えており、これらを参考に、同定された変異の分類を進める。
カテコラミン誘発性多形性心室頻拍の原因とされてきたRYR2変異も、最近LQTSの原因として報告されてきている。本研究でも複数のRYR2変異を同定しており、これらの機能変化についても、今後解析を予定している。
これまでに得られた様々な変異の特徴を元に、遺伝子変異に基づくリスク評価を構築し、論文にまとめて発表予定である。
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