ゲノム修復タンパクXRCC3遺伝子多型の心肥大発症・進展機序における役割

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K17526
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 坂井 千恵美 広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (90827982)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: XRCC3遺伝子多型 / 心肥大 / 多倍体化 / DNA損傷 / 細胞老化

Outline of Annual Research Achievements

ゲノム修復タンパクXRCC3の遺伝子多型では、endoreduplicationという現象によりDNA複製時に細胞分裂がおこらず倍数性が増加(多倍体化)することが知られている。我々は以前に血液透析患者を対象とした遺伝子多型解析を行い、XRCC3T241Mが心肥大発症のリスク因子であることを報告した。本研究はXRCC3遺伝子多型に誘発される多倍体化が心肥大の発症・進展に関与するかを検討することを目的とする。
チャイニーズハムスター卵巣由来細胞およびマウス線維芽細胞にヒトXRCC3T241Mを導入し検討を行った。XRCC3T241Mの導入により細胞の肥大化・DNA二本鎖切断の蓄積・４N以上の多倍体化・細胞老化が著明に増加した。また炎症性サイトカイン(MCP-1)の発現も増加した。次にマウス心房由来心筋細胞株HL-1を用いて検討を行った。アドレナリン受容体作動薬であるイソプロテレノールの慢性的投与によって心肥大が誘導されることが知られている。HL-1細胞を高濃度のイソプロテレノール中で培養をすると、細胞質中のDNA断片が増加した。リアルタイムPCRを用いた解析から、このDNA断片は核由来だけではなくミトコンドリア由来のものも混在していることが示された。
以上の結果から、XRCC3遺伝子多型は細胞の多倍体化、DNA損傷の蓄積によるゲノムの不安定化、細胞老化を誘導し、心肥大に関与することが示唆された。今後はXRCC3遺伝子多型と心肥大と直接的な因果関係を明らかにするため、遺伝子改変マウスの作成とHL-1細胞にゲノム編集を施し解析を続けていく計画である。