2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of Brandnew Heart Failure Therapy with Estrogen Non-nuclear Signaling
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19K17551
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
福馬 伸章 東京大学, 医学部附属病院, 特任臨床医 (30834634)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 心不全 / cGMP / estrogen / non-nuclear signaling |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2020年に報告した我々の研究成果 (JACC Basic Transl Sci2020 5(3): 282-295.)に基づき、我々はさらにエストロゲン受容体とPI3のsubdomainであるp85が結合できなくなり、non-nuclear signalingが機能しないマウス(ERaKI/KI/Tie2Cre)を開発した。使用するマウスのphenotypeの確認のため、このマウスから内皮を単離する系を確立させ、血管内皮におけるmutant ERaの発現が遺伝子改変マウスで有意に増加していること、内皮のNOS活性が低下していることを確認した。この血管内皮特異的にestrogen receptor non-nuclear signalingを障害した遺伝子改変マウスのメスにおいて、圧負荷左心不全モデルのphenotypeを解析した。遺伝子改変マウスにおいて野生型に比べ有意に左心の収縮障害、拡張障害を起こすことが確認され、またCD31免疫染色によって、心臓組織内の毛細血管密度が心不全によって有意に少なくなることを確認した。さらに、我々はメスの遺伝子改変マウスから単離した内皮を、マウス心筋と共培養させた場合、エストロゲンの刺激によって心筋細胞からVEGF (血管内皮増殖因子)が産生されるが、心筋細胞のみにエストロゲンの刺激を与えた場合、VEGF産生は限定的であることを確認した。一方、心筋に直接sGC stimulatorを投与すると、内皮との共培養を行わずとも心筋からVEGFが産生されることを確認した。
以上のことから、血管内皮におけるERa non-nuclear signalingが、心筋のcGMP経路を介してエストロゲンのVEGF産生に寄与していることが考えられ、これを現在、学術誌に投稿している。
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