Development of Brandnew Heart Failure Therapy with Estrogen Non-nuclear Signaling

2020 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K17551
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Fukuma Nobuaki 東京大学, 医学部附属病院, 特任臨床医 (30834634)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 心不全 / cGMP / エストロゲン / non-nuclear signaling

Outline of Final Research Achievements

We utilized a novel gene modified mice in that ERα non nuclear signaling was ablated and clarified these things.
1. ERα non nuclear signaling plays an important role in estrogenic cardio-protective effects 2. This estrogen derived cardio-protective effects are provided by NO-cGMP-PDE5 pathway in the heart 3. sGC stimulator can exert its cardio-protective effects regardless of the estrogen status, making sharp contrast with PDE5 inhibitor
Furthermore, We utilized endothelial cell specific knock-in mouse of ERα non nuclear signaling. We clarified endothelial non-nuclear signaling works cardio-protecitve by VEGF production followed by the reactive angiogenesis.

Free Research Field

心不全

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

従来、オスの動物モデルによるevidenceの構築が中心であったなかで、心不全の疫学、および心不全治療薬の効果に、性差があることが明らかになっている。今回の研究によって、拡張障害、収縮不全を含めた心不全の性差の機序を明らかにし、cGMP経路を介した心不全治療の性差の機序を解明した。これらは、実際にcGMP関連の心不全治療薬の効果を第三層試験にて証明したVICTORIA trial, PARAGONなどの性差の影響が考えられる臨床研究の背景機序を明らかにしており、これから性差に基づいた新たな心不全治療薬の開発に発展させる礎となっている。