2022 Fiscal Year Annual Research Report
Development of Mathematical Model of hiPSC-CMs for Drug Discovery and Analysis of Genetic Diseases
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19K17560
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
糀谷 泰彦 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (90823013)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 数理モデリング / hiPSC-CMs / イオンチャネル / コンピュータ・シミュレーション / 数理最適化 / パッチクランプ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト人工多能性幹細胞（hiPSC-CM）由来の未熟な心筋細胞は多様な活動電位（action potential : AP）を示すが、一方で基本的なイオンチャネル等の構造要素についてはヒト心室筋細胞に発現しているものとほぼ一致していると報告されている。したがって、このAPに関する多様性は膜イオン電流の発現パターンが異なるためであると推測される。今回のパラメータフィッティングはこのように多様なAPを生じるhiPSC-CMsを材料とし、各イオンチャネル発現量を変数として数理最適化を試みた。
実記録のAPに重ね合わせたシミュレーションAPを細胞全体の種々のイオンコンダクタンス（GX）を調整することで生成(これを細胞特異的モデルとする)し、ターゲットAPとした。最適化手法の一つであるパターンサーチ（PS）アルゴリズムによって多様な初期値からターゲットAPが決定可能かどうかについて実験を行った。目標値とモデル出力の間の平均二乗誤差（MSE）を損失関数とし、勾配に基づく自動GXs回復の初期パラメータセットとして使用した。
その結果、①最適化中のMSE-GX関係の全データ点をプロットすると、MSEの減少に伴い、GXsのランダム化集団が細胞特異的モデルの元の値へ徐々に収束し、極めて精密に正解値近傍の値を返すこと ②数値計算を行った探索空間においては最適化が可能となる条件を満たしていること ③緩徐脱分極相の緩やかな傾きを決定する上で、GK1、Gha、GbNSCの間に補完的な関係が見出され、最適化を阻害する要因となっていたこと、が確認された。
また、選択的IKr遮断の実験記録波形に最適化手法を適用した追加実験でもシミュレーションと実験結果が一致することが確認され、今後実記録APからシミュレーションパラメータを計算する系への発展の可能性が示唆された。
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[Presentation] Development of a Genetic Prognostic Model for Hereditary Arrhythmia Disease Using Machine Learning2022
Author(s)
Hirohiko Kohjitani, Takeshi Mitani, Takanori Aizawa, Takeru Makiyama, Asami Kashiwa, Tomohiko Imamura, Seiko Ohno, Minoru Horie, Satoshi Shizuta, Takeshi Kimura, Yasushi Okuno
Organizer
第68回日本不整脈心電学会学術大会 パシフィコ横浜 2022/6/9
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[Presentation] Development of a Genetic Prognostic Model for Hereditary Arrhythmia Disease Using Machine Learning2022
Author(s)
Hirohiko Kohjitani, Takeshi Mitani, Takanori Aizawa, Takeru Makiyama, Asami Kashiwa, Tomohiko Imamura, Seiko Ohno, Minoru Horie, Satoshi Shizuta, Takeshi Kimura, Yasushi Okuno
Organizer
第86回日本循環器学会学術集会. 2022/3/11. Web
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[Presentation] Current Perspective on Precision Medicine of Inherited Arrhythmias Modeling Inherited Arrhythmias Associated with Ryanodine Receptor Dysfunction Using iPS Cells2022
Author(s)
Makiyama Takeru, Gao Jingshan, Yamamoto Yuta, Kashiwa Asami, Aizawa Takanori, Imamura Tomohiko, Huang Hai, Kohjitani Hirohiko, Kato Kouichi, Ishikawa Taisuke, Aoki Hisaaki, Toyoda Futoshi, Wolten Knut, Yoshida Yoshinori, Ohno Seiko, Makita Naomasa, Kimura Takeshi
Organizer
第85回日本循環器学会学術集会. 2022/3/26. Web
