免疫チェックポイント阻害剤による心不全発症機序の解明

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K17574
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 清水 竹史 福島県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (30722524)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 腫瘍循環器 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 免疫関連有害事象 / 心血管イベント / 心不全

Outline of Annual Research Achievements

近年、がん治療において分子標的薬が広く臨床応用され予後改善に寄与する一方で、抗がん剤治療により寛解したがんサバイバーが潜在する薬剤性心筋障害による心不全を発症したり、逆に心血管疾患を併存するハイリスク患者が抗がん剤治療を受けて心不全などの心血管合併症を高率に来すことが問題となっている。本研究では、免疫チェックポイント阻害剤の治療が開始されたがん患者において、免疫関連有害事象としての心血管合併症の頻度や重症度を前向きに観察・解析し、マウスモデルを用いてそのメカニズムを明らかにする。単なる免疫チェックポイント阻害剤の副作用としての免疫関連有害事象ではなく、心肥大、慢性心不全や心筋梗塞後といった心血管合併症を有するヒト臨床像に合わせて、マウスモデルを用いて検討する。
初年度は、ヒト臨床研究プロトコールを福島県立医科大学倫理委員会で承認を受けた後、免疫チェックポイント阻害剤の投与が予定され、同意が得られた症例の登録を行った。免疫チェックポイント阻害剤投与開始時、3か月、6か月、12か月後で、フォローアップ検査を行った。この観察期間において、臨床的に免疫関連有害事象を発症した症例を認めなかったが、心筋障害を示唆するマーカーである高感度トロポニンI（TnI）の一過性上昇を認めた症例が33％に認めた。BNPの増加を伴っていたが、左室駆出率（EF）の低下は認めなかった。
動物実験については、心血管合併症を有するヒト臨床像に合わせて、マウスモデルを作成した。マウスに大動脈縮窄術を行い、コントロールとしてはシャム手術を行った。4週後では左室短縮率の有意な低下および肺重量・体重比は有意な増加を認め非代償性の不全心を呈していた。炎症細胞の評価として、心筋組織における免疫染色を行い、マクロファージの浸潤を多数認め、心不全における炎症細胞としてマクロファージに焦点を当てて、引き続き解析する予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

単一施設では、免疫チェックポイント阻害剤の投与を予定されている症例が多くはなく、登録症例数が十分ではなかった。動物実験に関しては、マウスを用いた病態モデルを作成するにとどまり、免疫関連有害事象と関連付けた解析にまでは及んでいないため。

Strategy for Future Research Activity

今後、症例数を増やして、臨床像、バイオマーカー、心機能について詳細な解析を行うとともに、保存血清サンプルの解析を予定している。動物実験については、心不全、心筋梗塞の病態マウスに、免疫チェックポイント阻害剤を投与して、免疫関連有害事象に付随する心筋組織の炎症細胞動態の変化を検討する。免疫染色やフローサイトメトリー法による解析を継続して行う方針である。

Research Products

• [Journal Article] Prognostic factors in heart failure patients with cardiac cachexia (2020)
  • Author(s): Sato Y, Yoshihisa A, Kimishima Y, Yokokawa T, Abe S, Shimizu T, Misaka T, Yamada S, Sato T, Kaneshiro T, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Kunii H, Takeishi Y
  • Journal Title: Journal of Geriatric Cardiology Volume: 17 Pages: 26-34
  • DOI: 10.11909/j.issn.1671-5411.2020.01.008.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Anomalous origin of the coronary artery coursing between the great vessels presenting with a cardiovascular event (J-CONOMALY Registry) (2020)
  • Author(s): Nagashima K, Hiro T, Sato A, Aonuma K, Murohara T, Shimizu T, et al.
  • Journal Title: Eur Heart J Cardiovasc Imaging Volume: 21 Pages: 222-230
  • DOI: 10.1093/ehjci/jez076.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Residual Gensini score is associated with long-term cardiac mortality in patients with heart failure after percutaneous coronary intervention (2020)
  • Author(s): Yokokawa T, Yoshihisa A, Kiko T, Shimizu T, Misaka T, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Ishida T, Takeishi Y
  • Journal Title: Circ Rep Volume: 2 Pages: 89-94
  • DOI: https://doi.org/10.1253/circrep.CR-19-0121
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Short-term outcome of percutaneous coronary intervention with directional coronary atherectomy followed by drug-coated balloon: a preliminary report. (2019)
  • Author(s): Sato A, Kijima M, Ichimura S, Yaegashi D, Anzai F, Shimizu T, Matsui Y, Kaneko H, Sakamoto K, Seino Y, Maruyama Y, Takeishi Y
  • Journal Title: Cardiovasc Intervent Ther Volume: 34 Pages: 149-154
  • DOI: 10.1007/s12928-018-0537-6.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 大動脈四尖弁に経カテーテル大動脈弁留置術を施行した一例 (2020)
  • Author(s): 磯松大介, 及川雅啓, 國井浩行, 武藤雄紀, 菅野優紀, 清水竹史, 小林 淳, 高瀬信弥, 中里和彦, 竹石恭知
  • Organizer: 第47回 日本心血管インターベンション治療学会 東北地方会 (2020.2.1, いわき)
• [Presentation] LMT分岐部を責任病変とした若年不安定狭心症症例に対しDCA+DCBでPCIを施行した一例 (2020)
  • Author(s): 佐久間真悠, 國井浩行, 磯松大介, 和田健斗, 清水竹史, 及川雅啓, 八巻尚洋, 中里和彦, 石田隆史, 竹石恭知
  • Organizer: 第47回 日本心血管インターベンション治療学会 東北地方会 (2020.2.1, いわき)
• [Presentation] Bald aortaを伴うlarge ASDに対する経カテーテル的心房中隔欠損閉鎖術において、閉鎖栓留置によりP波が消失しjunctional rhythmとなった一例 (2020)
  • Author(s): 武藤雄紀, 國井浩行, 西浦司人, 清水竹史, 阿部諭史, 小林淳, 石田隆史, 竹石恭知
  • Organizer: 第47回 日本心血管インターベンション治療学会 東北地方会 (2020.2.1, いわき)
• [Presentation] 8ヶ月間のスタチン療法後に、DCAを施行した一例 (2020)
  • Author(s): 片平正隆, 八巻尚洋, 大河内諭, 八重樫大輝, 清水竹史, 佐藤崇匡, 國井浩行, 中里和彦, 石田隆史, 竹石恭知
  • Organizer: 第52回 Cardiovascular Intervention Conference (CIC) (2020.2.22, 郡山)
• [Presentation] Residual gensini score is associated with long term cardiac mortality in patients with ischemic heart failure (2019)
  • Author(s): Yokokawa T, Yoshihisa A, Ando T, Kiko T, Shimizu T, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Ishida T, Takeishi Y
  • Organizer: Scientific Sessions of American Heart Association 2019 (2019.11.16-11.18, Philadelphia, USA)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Impact of geriatric nutrition risk index on long-term prognosis in patients with acute myocardial infarction (2019)
  • Author(s): Ando T, Nakazato K, Kiko T, Shimizu T, Yoshihisa A, Yamaki T, Kunii H, Ishida T, Takeishi Y
  • Organizer: Scientific Sessions of American Heart Association 2019 (2019.11.16-11.18, Philadelphia, USA)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Impact of PRECISE-DAPT score on long-term prognosis in patients with acute myocardial infarction (2019)
  • Author(s): Ando T, Nakazato K, Kiko T, Shimizu T, Yoshihisa A, Yamaki T, Kunii H, Ishida T, Takeishi Y
  • Organizer: Scientific Sessions of American Heart Association 2019 (2019.11.16-11.18, Philadelphia, USA)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Impact of prognostic nutritional index on patients with acute myocardial infarction (2019)
  • Author(s): Ando T, Nakazato K, Kiko T, Shimizu T, Yoshihisa A, Yamaki T, Kunii H, Ishida T, Takeishi Y
  • Organizer: Scientific Sessions of American Heart Association 2019 (2019.11.16-11.18, Philadelphia, USA)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 冠動脈孤発性かつ非入口部病変を呈した高安動脈炎の血管内超音波所見 (2019)
  • Author(s): 清水竹史, 佐藤彰彦, 坂本圭司, 清野義胤, 木島幹博, 竹石恭知
  • Organizer: 第28回日本心血管インターベンション治療学会学術集会 (CVIT2019) (2019.9.19-9.21, 名古屋)
• [Presentation] 大動脈四尖弁に経カテーテル大動脈弁留置術を施行した一例 (2019)
  • Author(s): 磯松大介, 及川雅啓, 武藤雄紀, 菅野優紀, 清水竹史, 小林 淳, 國井浩行, 高瀬信弥, 中里和彦, 石田隆史, 竹石恭知
  • Organizer: 第169回 日本循環器学会東北地方会 (2019.12.7, 仙台)
• [Presentation] Two cases of coronary ostial stenosis after aortic valve replacement (2019)
  • Author(s): Ando T, Yamaki T, Kiko T, Shimizu T, Kunii H, Nakazato K, Komatsu N, Takeda H, Yokoyama H, Takeishi Y
  • Organizer: Complex Cardiovascular Therapeutics (CCT) 2019 (2019.10.24-10.26, 神戸)
  • Int'l Joint Research