iPS cell-based modeling of inherited arrhythmia disorders using the latest genome editing technology

2020 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K17595
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: Wuriyanghai Yimin 京都大学, 医学研究科, 研究員 (10824956)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 不整脈 / iPS細胞 / 心臓突然死 / 遺伝子

Outline of Final Research Achievements

In this study, we aimed to analyze disease-specific iPS cell model using the latest genome editing technology in inherited arrhythmia disorders. We analyzed a case of QT prolongation syndrome and Brugada syndrome with a hetero-missense mutation (CACNA1C p.E1115K) in the cardiac L-type Ca2+ channel gene. As a control, we used an iPS cell line in which the mutation was corrected using the CRISPR-Cas9 system in patient-derived iPS cells. In the patient-derived iPS cell cardiomyocytes, mutant Ca2+ channels showed impaired ion selectivity, prolonged action potential duration, and decreased plateau phase. Thus, we successfully established an iPS cell model that reproduced the patient's clinical phenotypes.

Free Research Field

循環器内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

遺伝性疾患患者由来iPS細胞モデルの解析に際して、コントロールとして健常人由来のiPS細胞のみの使用では、対象遺伝子変異以外の遺伝的背景が異なりその影響が除外できないという問題がある。本研究では、ゲノム編集技術を用いて変異をcorrectionさせたiPS細胞モデルをコントロールとすることにより対象変異が引き起こす変化を精密性の高い系を用いて解析した。また、ゲノム編集技術は、患者よりiPS細胞を作製できないケースやcompound変異等の解析にも有用であえう。ゲノム編集技術を用いたiPS細胞モデルは、病態解明、創薬研究への発展、患者診療への貢献が期待される。