平滑筋細胞特異的Creで標識される血液細胞の循環器疾患における役割の解明

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K17622
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 石橋 知彦 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 上級研究員 (30722285)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 平滑筋細胞 / 肺動脈性肺高血圧症 / gp130 / IL-6 / サイトカイン / リンパ球

Outline of Annual Research Achievements

血液細胞および血管平滑筋細胞は様々な循環器疾患の病態形成に深く関与する。細胞系統特異的なCreマウスは循環器領域の研究において広く使用されているが、我々は平滑筋特異的Creマウスとして汎用されているSM22α-Creマウスで、実際には血液細胞の一部でもCreリコンビネーションが生じていることを見出した。本研究では、このような平滑筋特異的Creマウスで標識される血液細胞の特性を明らかにするとともに、循環器疾患、特に肺高血圧症における意義を明らかにすることを目的とした。
我々はIL-6が肺高血圧症の病態形成に重要であることを報告している。IL-6の標的細胞を明らかにするため、IL-6受容体を構成するgp130のfloxマウスを各種細胞系統特異的Creマウスと交配させ細胞系統特異的gp130欠損マウスを作製し、低酸素誘発性肺高血圧症 (HPH) モデルの病態を評価した。SM22α-Creを用いたgp130欠損マウスでは肺高血圧症病態が改善したが、別の平滑筋特異的CreマウスであるSMMHC-CreERT2マウスでは病態改善は認めなかった。この差異はSM22α-Creで標識される血液細胞が原因と考え解析を進め、実際にgp130 flox; SM22α-CreマウスではCD4+ T細胞の一部でもgp130欠損が生じていることを明らかにした。そこで、CD4-Creマウスを用いてgp130欠損マウスを作製したところ、CD4+ T細胞のgp130発現は完全に消失し、HPHモデルの病態も改善した。低酸素負荷による肺における炎症性サイトカイン産生T細胞の増加がCD4+ T細胞のgp130欠損により抑制されており、これがHPH病態の改善に繋がっていることが示唆され、CD4陽性細胞におけるgp130依存性サイトカインシグナルが、肺高血圧症の病態形成に重要であると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Aryl hydrocarbon receptor is essential for the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension (2021)
  • Author(s): Masaki T, Okazawa M, Asano R, Inagaki T, Ishibashi T, Yamagishi A, Umeki-Mizushima S, Nishimura M, Manabe Y, Ishibashi-Ueda H, Shirai M, Tsuchimochi H, Pearson JT, Kumanogoh A, Sakata Y, Ogo T, Kishimoto T, Nakaoka Y
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A Volume: 118 Pages: e2023899118
  • DOI: 10.1073/pnas.2023899118
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pristane/hypoxia (PriHx) mouse as a novel model of pulmonary hypertension reflecting inflammation and fibrosis (2021)
  • Author(s): Mori H, Ishibashi T, Inagaki T, Okazawa M, Masaki T, Asano R, Manabe Y, Ohta-Ogo K, Narazaki M, Ishibashi-Ueda H, Kumanogoh A, Nakaoka Y
  • Journal Title: Circulation Journal Volume: 84 Pages: 1163-1172
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-19-1102
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Autonomous TGFβ signaling induces phenotypic variation in human acute myeloid leukemia (2021)
  • Author(s): Shingai Y, Yokota T, Okuzaki D, Sudo T, Ishibashi T, Doi Y, Ueda T, Ozawa T, Nakai R, Tanimura A, Ichii M, Shibayama H, Kanakura Y, Hosen N
  • Journal Title: Stem Cells Volume: － Pages: －
  • DOI: 10.1002/stem.3348
  • Peer Reviewed
• [Presentation] gp130 signaling in CD4 cells is important for the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension (2020)
  • Author(s): Ishibashi T, Masaki T, Inagaki T, Okazawa M, Nakaoka Y
  • Organizer: IVBM 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IL-6 signaling in the CD4-positive T cells is important for the pathogenesis of PAH (2020)
  • Author(s): Ishibashi T, Masaki T, Inagaki T, Asano R, Okazawa M, Nakaoka Y
  • Organizer: 第4回 日本循環器学会基礎研究フォーラム (BCVR)
• [Presentation] Interleukin-21阻害による肺動脈性肺高血圧症の新規治療法開発 (2020)
  • Author(s): 稲垣 薫克, 浅野 遼太郎, 石橋 知彦, 岡澤 慎, 正木 豪, 三井 麻利江, 青木 一晃, 大郷 剛, 中岡 良和
  • Organizer: 第5回 日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
• [Presentation] 肺高血圧症における炎症性サイトカインの意義 (2020)
  • Author(s): 石橋 知彦
  • Organizer: 第6回 血管生物医学会 若手研究会
• [Presentation] Critical Roles of Interleukin-21 Signaling in the Pathogenesis of Pulmonary Arterial Hypertension (2020)
  • Author(s): Inagaki T, Ishibashi T, Okazawa M, Masaki T, Mitsui M, Aoki K, Asano R, Ogo T, Nakaoka Y
  • Organizer: IVBM 2020
  • Int'l Joint Research