機能性RNA統合理解に基づく治療抵抗性小細胞肺癌に関わる分子経路の探索

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K17640
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 美園 俊祐 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 医員 (30837779)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 分子細胞呼吸器学 / 肺癌 / microRNA

Outline of Annual Research Achievements

小細胞肺癌は、初期治療には良好な治療反応を示すが、その多くの症例で、再発や遠隔転移を認める。再発や遠隔転移をきたした症例に対する有効な治療法は限定的であり、患者の生命予後は極めて不良である。小細胞肺癌が、治療抵抗性を獲得し、再発・遠隔転移を起こす分子メカニズムを明らかにする事が、本疾患の治療法の開発に繋がると考える。申請者は、治療後に遠隔転移をきたし亡くなった小細胞肺癌患者・剖検検体（3症例）から、次世代シークエンサーを用いて、機能性RNA（マイクロRNA、蛋白コード遺伝子、非蛋白コード遺伝子）発現プロファイルを作製した。現在、治療抵抗に至った患者血液検体からエクソソームを分離し、エクソソーム由来のマイクロRNA発現プロファイルを作製している。これらプロファイルの比較から、癌組織・転移組織・エクソソームにおいて高頻度に検出されるマイクロRNAを見出した。本研究では、発現が亢進しているマイクロRNAが、小細胞肺癌の治療抵抗性・再発・遠隔転移に重要な役割を担っていると仮定し、その検証を行う。更に、マイクロRNAを起点として、小細胞肺癌における新規癌促進分子経路の探索を行う。本研究の成果は、治療抵抗性・小細胞肺癌に対する新規治療法の開発に向けて有用な情報を提供できると考える。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

治療後に遠隔転移をきたし亡くなった小細胞肺癌患者・剖検検体（3症例）から、次世代シークエンサーを用いて得た、機能性RNA（マイクロRNA、蛋白コード遺伝子、非蛋白コード遺伝子）発現プロファイル、および治療抵抗に至った患者血液検体からエクソソームを分離して得た、エクソソーム由来のマイクロRNA発現プロファイルの作成は順調に行えている。
ただ、プロファイルを用いた癌促進型マイクロRNAの探索を行い、癌細胞株に対していくつかのマイクロRNAのinhibitorを用いた機能解析を行ったが、癌促進型に作用するマイクロRNAの同定ができていない。また、CRISPR/Cas9システムを用いたゲノム編集を施した癌細胞株の作製に難渋している。

Strategy for Future Research Activity

プロファイルを用いた癌促進型マイクロRNAの探索に難渋しており、癌促進型に作用するmRNAや癌抑制型に作用するマイクロRNAの探索も行い、小細胞肺癌に関連する機能性RNAネットワークの探索を行う。また、ネットワークから治療標的となる分子・分子経路を探索し、ドラッグ・リポジションの考案を行う。
CRISPR/Cas9システムを用いたゲノム編集も引き続き継続する。