肺線維症肺線維芽細胞の機能解析から新規抗線維化薬創薬への展開

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K17647
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 小山 良 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10365611)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 間質性肺炎 / 肺線維症 / CAGE解析 / ERK5

Outline of Annual Research Achievements

特発性肺線維症は肺の線維化の進行により呼吸不全をきたし生存率に寄与する有効性を証明した薬物療法はなく非常に予後不良な疾患である。申請者は肺線維化の病態に直接深く関与する肺線維芽細胞の生理機能に着目した。炎症細胞から放出される線維化に重要なサイトカインのTGFβなどの作用により肺線維芽細胞は増殖・遊走し、更に活性化された筋線維芽細胞に分化しECM産生亢進等の作用により肺の線維化を亢進させる。我々は理化学研究所において肺線維芽細胞の転やプロモーター解析（CAGE解析）結果から網羅的プロファイリング解析を行い線維化に関わる未知の新たな線維化促進制御因子を探索し、それらが前記の現象にどう関わっているか検討を行う。正常肺線維芽細胞/肺線維症肺線維芽細胞の両群間のCAGE解析を行い転写プロモーター領域における表現型を比較した。我々の研究によりCAGE解析結果より着目したERK5を阻害することにより、TGFβ1/ Smad3を介して肺線維芽細胞機能を抑制することを報告した(Cell Physiol Biochem 2019;52:822-837)。ERK5阻害薬はin vivoでも線維化抑制効果が報告されており、今後肺線維症に対する新たな治療薬となる可能性がある。さらに肺線維症肺線維芽細胞で転写活性が亢進しているGeneの網羅的解析結果から、なおかつ肺線維症肺線維芽細胞の生理機能活性を制御する特異的マーカー候補としてFBN5やGDF15等が肺線維症肺線維芽細胞で高発現しており、遊走能やコラーゲンゲル収縮能活性について検証していく予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究実績報告でも記載した通り、ERK5阻害薬についてはin vitroで検証済みである。今後はCAGE結果より新たな線維化促進制御因子について検証していく予定である。

Strategy for Future Research Activity

CAGE解析結果よりFBN5やGDF15等が肺線維症肺線維芽細胞で高発現していた。それらの正常肺線維芽細胞、特発性肺線維症患者検体の線維芽細胞で遊走能やコラーゲンゲル収縮能を検証し、肺線維芽細胞の機能活性を抑制することで肺の線維化を制御する、新たな抗線維化標的候補治療薬としての創薬の基盤研究として進めていく。

Causes of Carryover

前述したCAGE解析におけるERK5以外の候補因子に関して、遊走能やコラーゲンゲル収縮などの実験費用が今後必要であり、次年度使用額が生じた。