2021 Fiscal Year Research-status Report
Genetic dissection of intratumor heterogeneity in lung cancer harboring driver mutations based on tumor PD-L1 expression
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19K17694
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| Research Institution | Osaka International Cancer Institute |
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Principal Investigator |
國政 啓 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 呼吸器内科 医長 (30838892)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 腫瘍内不均一性 / ドライバー変異 / PD-L1 / 次世代シーケンサー / ゲノムバイオマーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本課題の初年度には腫瘍組織のPD-L1染色とレーザーマイクロダイセクションを組み合わせ、PD-L1発現の違い（腫瘍内不均一性）とその遺伝的背景について次世代シーケンサーを用いて解析を行った。次世代シーケンサーの解析については山梨県立中央病院ゲノム解析センターにて研修を行い、その仕組みや検体準備について学んだ。当初の計画通り、EGFR遺伝子変異を有する検体を用いてPD-L1の腫瘍内不均一性とその遺伝子変異の違いの解析を所見度に完了した。結果としてはマイクロダイセクションのスケールでは腫瘍内の遺伝的不均一性を明らかにすることは不可能であり、かつPD-L1の発現の差は局所のリンパ球浸潤の程度に強く影響されていることが結果としてわかった。本課題のもう一つの目的として癌免疫療法におけるゲノムバイオマーカーの探索があり、癌免疫療法として抗PD-1抗体である、Pembrolizumabと同薬剤を投与された肺癌症例61例に対してその治療効果と腫瘍組織のゲノム解析を終了した。本解析では抗PD-1抗体薬の効果予測になりうるゲノムバイオマーカーの同定に成功しており、TP53変異とERBB2増幅の共変異、NEF2L2, KEAP1変異がそれぞれ負の効果予測マーカーとなることが判明した。またドライバー変異の個数であるoncogenic mutation count(OMC)が腫瘍細胞表面のPD-L1発現とは別の独立した治療効果予測バイオマーカーになりうることを同定しており、これらの新規バイオマーカーの同定に成功した。本研究課題としては腫瘍内不均一性の評価と免疫療法との効果の相関については解析はできなかったが、それぞれのゲノムプロファイルについて解析を行い、成果を論文報告にまとめる予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
前年度までの研究経過から計画していたマイクロダイセクションにて腫瘍内の遺伝子変異の不均一性をとらえることは困難であることがわかり、シングルセル解析でないと、腫瘍内不均一性をとらえることは困難であると他誌でも報告されている（Cell. 2020 Sep 3;182(5):1232-1251.）。我々の検討結果では、PD-L1発現の局在と腫瘍のゲノムプロファイルの関連は同一腫瘍内では少ないと判明した。当初の計画にあった抗PD-1抗体の治療効果予測となるゲノムバイオマーカーの検索については昨年度に進めることが可能であり、61症例のサンプルの解析を完了した。これらの結果についても今年度中にまとめて報告する予定である。本研究課題を開始した当初の計画通りの進行とはなっていないが、前年度に計画した解析は終了できたため、進捗状況はおおむね順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究課題の終了にあたり、マイクロダイセクションの検体解析と腫瘍ゲノムのデータ、また抗PD-1抗体の効果とゲノムプロファイルの効果予測のデータをそれぞれ別の論文にまとめて報告することで、完了と考えている。今後は、腫瘍内不均一性の解析のためのシングルセル解析に基づいた抗PD-1抗体薬の治療効果予測研究の計画を進めている。
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| Causes of Carryover |
試薬の購入がコロナ感染症の影響で予定通りできなかったため、次年度購入を検討する。
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