Hormonal regulation and pathophysiological significance of gluconeogenesis in renal proximal tubules

2020 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K17698
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53040:Nephrology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Satoh Nobuhiko 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80572552)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 近位尿細管 / 糖新生 / 副甲状腺ホルモン / インスリン / PKC

Outline of Final Research Achievements

The mechanism of renal glycogenesis regulation by PTH was investigated in rat and human renal proximal tubules.
PTH significantly increased the expression of glycogenesis enzymes in the proximal tubule, and the increase was not affected by insulin, a glycogenesis inhibitory hormone. The results of specific gene silencing by si-RNA and inhibition by protein kinase inhibitors suggested that PTH induces insulin resistance in the proximal tubule by inhibiting the insulin/Akt/FoxO1 pathway via PKC. The results of this study may contribute to the understanding of the pathogenesis of abnormal glucose metabolism and insulin resistance associated with primary hyperparathyroidism, pseudohypoparathyroidism and CKD.

Free Research Field

腎生理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、動物やヒトにおけるPT糖新生を肝糖新生との比較を通じて多面的に解析することで、PT糖新生の調節機構を明らかにし、2型糖尿病やCKDに合併する高血糖やインスリン抵抗性の病態形成におけるPT糖新生の意義を検討するものである。本研究結果から、PTHはPKCを介して近位尿細管糖新生を亢進させ、インスリン/Akt/FoxO1経路を阻害して近位尿細管におけるインスリン抵抗性を惹起する可能性が示唆された。また、この制御機構は肝臓にはない、PT特異的なものであり、原発性副甲状腺機能亢進症、偽性副甲状腺機能低下症およびCKDに伴う糖代謝異常やインスリン抵抗性の病態解明の一端となる可能性が示唆された。