2020 Fiscal Year Research-status Report
糖尿病性腎臓病における近位尿細管PHD-HIF経路の役割を解明する
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19K17731
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
菅原 真衣 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80837005)
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2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 糖尿病性腎臓病 / hypoxia-inducible factor / PHD阻害薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者は、BTBR ob/obマウス（肥満・2型糖尿病モデルマウス）に18週間PHD阻害薬を投与すると、アルブミン尿が減少し、糸球体上皮細胞と内皮細胞障害が軽減することを明らかにした。しかし、PHD阻害薬には肥満および血糖・脂質代謝改善作用もあるため、上記モデルではこれら代謝改善の影響と、腎臓におけるhypoxia-inducible factor（HIF）活性化の影響を個別に検証することは困難だった。
腎臓病では尿細管におけるHIFの作用が病態の進展に重要な役割をはたすと考えられており、近位尿細管特異的にHIFを活性化させたマウス（タモキシフェン誘導型近位尿細管特異的PHDノックアウトマウス）においても、PHD阻害薬を投与した時と同様の腎症改善効果が得られるか検証したいと考えた。上記マウスにストレプトゾトシンを投与して糖尿病を発症させると、血糖値に変化はなかったが、野生型マウスではアルブミン尿が増加するのに対し、ノックアウトマウスではアルブミン尿の増加は見られなかった。また、近位尿細管特異的PHDノックアウトマウスは野生型マウスと比較して血圧が低下することが明らかとなり、糸球体内圧の低下がアルブミン尿の減少に関連する可能性が示唆された。近位尿細管におけるHIFの活性化と血圧の関連についてはこれまでほとんど報告がないため、今後はHIFが血圧調節に影響を与えるメカニズムを検証していく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
近位尿細管特異的PHDノックアウトマウスにおいて、糖尿病性腎臓病のアルブミン尿減少に関与する可能性のある現象が見出され、メカニズム解明の足掛かりになると考えられた。
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| Strategy for Future Research Activity |
タモキシフェン誘導型近位尿細管特異的PHDノックアウトマウスにおける血圧調節機構について研究を進める。
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