2019 Fiscal Year Research-status Report
Development of new treatment for diabetic nephropathy using nanobiotechnology
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19K17732
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
広浜 大五郎 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (20749353)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 糖尿病性腎症 / ミネラルコルチコイド受容体 / MR / Rac1 / ナノバイオテクノロジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病性腎症は進行性で、いまだに進行を抑制する治療法がない。ヒト糖尿病性腎症に類似した病態を示すモデル動物が欠如していることも、創薬とその臨床応用を遅らせている一因といえる。本研究課題は、糖尿病性腎症進展の分子基盤をRac1-ミネラルコルチコイド受容体（MR）系を中心として明らかにし、効果が高く副作用の少ない新規糖尿病性腎症治療法を開発することが目標である。
本研究の初年度は、ヒト糖尿病性腎症と類似した病態を示すマウスモデルを作製することを目的として取り組んできた。
肥満2型糖尿病モデルのdb/dbマウスに対し既存の刺激を加えることで、顕著なアルブミン尿、ヒト糖尿病性腎症と類似の糸球体像（PAS染色でのメサンギウム基質増加、結節性病変）を認めるという、興味深い結果が得られた。本モデルマウスの糸球体では、コントロールマウスと比較して線維化・炎症関連分子の発現増加が認められた。尿蛋白発症に糸球体ポドサイトが重要な役割を果たすことがよく知られており、続いて本モデルで糸球体ポドサイト障害の評価を試みた。すると、ポドサイトマーカーであるWT1陽性細胞数が糸球体で減少しており、本モデルでのポドサイト障害が示唆された。さらに免疫蛍光染色で糸球体内、特にポドサイトの活性型Rac1シグナル増強が認められ、また、磁気ビーズ法で単離した糸球体でMR標的遺伝子Sgk1発現増加を認めたことから、本モデルマウスのポドサイトでRac1-MR系活性化が生じていることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
既存のdb/dbマウスよりも腎障害を強く認めるモデルマウスの作製が順調に進み、また、このマウスで糸球体Rac1-MR活性化を呈することを見出すことができたため
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒトの糖尿病性腎症では多くの症例で高血圧症を合併することがよく知られている。そのため、作製した糖尿病性腎症モデルマウスでも高血圧を呈するかどうか評価予定である。
また、本モデルマウスは糸球体Rac1-MR系の活性化を伴っている。その生体内意義を明らかにするため、本モデルに対してRac1阻害薬、MR拮抗薬を長期投与し、フェノタイプの改善を評価予定である。
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Research Products
(6 results)
