塩喪失性腎症の新しい原因遺伝子群の発見とその病態メカニズムの解明

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K17733
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 森 崇寧 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (00735813)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 遺伝子解析研究 / 塩喪失性腎症 / 次世代シークエンサー / パネル遺伝子診断

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、未診断の塩喪失性腎症に新しい責任遺伝子を発見し、その主要な病態メカニズムを解明することである。究極的には希少疾患の枠組みを超えた予防医学的応用展開を目標としている。Gitelman症候群（GS）などに代表される84名の成人塩喪失性腎症患者のNGSパネル遺伝子スクリーニング結果をまとめた。約40%でGSの責任遺伝子であるSLC12A3（NCC）に責任変異が同定された一方で残り50%程度には周辺関連遺伝子を含めて変異は同定されず、それらの患者背景はいくつか臨床的な特徴を有し、新たな疾患概念として提唱できる可能性につき報告した（Mori T, HumMutat. 2021）。本報告に引き続きこれらの未解決群について米国ワシントン大学と提携し全エクソンシークエンスを実施し、複数の有望遺伝子候補を得たところである。またこれとは別に塩喪失性腎症の新たな候補として既に着目していた①CACNA1Hについてはノックアウト（KO）マウスの解析を通じて、KOでは腎臓におけるNCCのタンパク発現がわずかに低下していることを見出したが、表現系の差異同定までに至らず引き続き検証を行なっている。また②SQSTM1（p62）に関しては、内在性p62をknock downしたHEK293T cell linesを作成し、着目したC289Y変異を導入した変異p62の強制発現系にて、変異p62はNCCを正に制御するWNK4キナーゼタンパクの発現を有意に減少させることを確認した。しかしながら同一変異を保有しながら、真逆の表現系つまり塩分感受性高血圧症を呈する患者が同定され、他にmodifier geneと協調して病的意義を発揮する可能性を含め引き続き検討が必要な状況にある。腎臓病には未発見の責任遺伝子や病態が多くあり、引き続き未解決例の蓄積と再解析を経て、新規責任遺伝子発見を目指す。

Research Products

• [Journal Article] An infant with congenital nephrogenic diabetes insipidus presenting with hypercalcemia and hyperphosphatemia (2021)
  • Author(s): Tao Katsuo、Awazu Midori、Honda Misa、Shibata Hironori、Mori Takayasu、Uchida Shinichi、Hasegawa Tomonobu、Ishii Tomohiro
  • Journal Title: Endocrinology, Diabetes & Metabolism Case Reports Volume: 2021 Pages: epub
  • DOI: 10.1530/EDM-20-0189
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vasopressin Induces Urinary Uromodulin Secretion By Activating PKA (Protein Kinase A) (2021)
  • Author(s): Nanamatsu Azuma、Mori Takayasu、Ando Fumiaki、Furusho Taisuke、Mandai Shintaro、Susa Koichiro、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • Journal Title: Hypertension Volume: epub Pages: epub
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.17127
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Novel Mutation in <i>LMX1B</i> (p.Pro219Ala) Causes Focal Segmental Glomerulosclerosis with Alport Syndrome-like Phenotype (2021)
  • Author(s): Oe Yuji、Mishima Eikan、Mori Takayasu、Okamoto Koji、Honkura Yohei、Nagasawa Tasuku、Yoshida Mai、Sato Hiroshi、Suzuki Jun、Ikeda Ryoukichi、Sohara Eisei、Uchida Shinichi、Katori Yukio、Miyazaki Mariko
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: epub Pages: epub
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6987-20
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Osteomalacia caused by atypical renal tubular acidosis with vitamin D deficiency: a case report (2021)
  • Author(s): Takedani Kai、Notsu Masakazu、Koike Sayo、Yamauchi Mika、Mori Takayasu、Sohara Eisei、Yamauchi Asuka、Yoshikane Kaori、Ito Takafumi、Kanasaki Keizo
  • Journal Title: CEN Case Reports Volume: 10 Pages: 294～300
  • DOI: 10.1007/s13730-020-00561-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Significance of kidney biopsy in autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease-UMOD: is kidney biopsy truly nonspecific? (2021)
  • Author(s): Onoe Tamehito、Hara Satoshi、Yamada Kazunori、Zoshima Takeshi、Mizushima Ichiro、Ito Kiyoaki、Mori Takayasu、Daimon Shoichiro、Muramoto Hiroaki、Shimizu Maki、Iguchi Akira、Kuma Akihiro、Ubara Yoshifumi、Mitobe Michihiro、Tsuruta Hiroaki、Kishimoto Nao、Imura Junko、Konoshita Tadashi、Kawano Mitsuhiro
  • Journal Title: BMC Nephrology Volume: 22 Pages: 1
  • DOI: 10.1186/s12882-020-02169-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phenotypic differences of mutation‐negative cases in Gitelman syndrome clinically diagnosed in adulthood (2020)
  • Author(s): Mori Takayasu、Chiga Motoko、Fujimaru Takuya、Kawamoto Ryosuke、Mandai Shintaro、Nanamatsu Azuma、Nomura Naohiro、Ando Fumiaki、Susa Koichiro、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • Journal Title: Human Mutation Volume: 42 Pages: 300～309
  • DOI: 10.1002/humu.24159
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Family with Gitelman Syndrome with Asymptomatic Phenotypes while Carrying Reported SLC12A3 Mutations (2020)
  • Author(s): Ishikawa Moena、Tada Yumi、Tanaka Hiromu、Morii Wataru、Inaba Masako、Takada Hidetoshi、Mori Takayasu、Noguchi Emiko
  • Journal Title: Case Reports in Nephrology and Dialysis Volume: 10 Pages: 71～78
  • DOI: 10.1159/000507845
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A patient with congenital nephrogenic diabetes insipidus due to AVPR2 mutation complicated by persisting polydipsia under hemodialysis treatment (2020)
  • Author(s): Iijima Takashi、Mori Takayasu、Sohara Eisei、Suwabe Tatsuya、Hoshino Junichi、Ubara Yoshifumi
  • Journal Title: CEN Case Reports Volume: 10 Pages: 226～229
  • DOI: 10.1007/s13730-020-00549-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetics May Predict Effectiveness of Tolvaptan in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (2020)
  • Author(s): Sekine Akinari、Hoshino Junichi、Fujimaru Takuya、Suwabe Tatsuya、Mizuno Hiroki、Kawada Masahiro、Hiramatsu Rikako、Hasegawa Eiko、Yamanouchi Masayuki、Hayami Noriko、Mandai Shintaro、Chiga Motoko、Kikuchi Hiroaki、Ando Fumiaki、Mori Takayasu、Sohara Eisei、Uchida Shinichi、Sawa Naoki、Takaichi Kenmei、Ubara Yoshifumi
  • Journal Title: American Journal of Nephrology Volume: 51 Pages: 745～751
  • DOI: 10.1159/000509817
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transplantation of a kidney with a heterozygous mutation in the SLC22A12 (URAT1) gene causing renal hypouricemia: a case report (2020)
  • Author(s): Tsuji Kiyokazu、Kitamura Mineaki、Muta Kumiko、Mochizuki Yasushi、Mori Takayasu、Sohara Eisei、Uchida Shinichi、Sakai Hideki、Mukae Hiroshi、Nishino Tomoya
  • Journal Title: BMC Nephrology Volume: 21 Pages: 282
  • DOI: 10.1186/s12882-020-01940-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Familial cases of pseudohypoaldosteronism type II harboring a novel mutation in the Cullin 3 gene (2020)
  • Author(s): Nakano Kiyoshi、Kubota Yasuo、Mori Takayuki、Chiga Motoko、Mori Takayasu、Sonoda Shyunya、Ueda Daisuke、Asakura Isao、Ikegaya Takeshi、Kagawa Jiro、Uchida Shinichi、Kubota Akira
  • Journal Title: Nephrology Volume: 25 Pages: 818～821
  • DOI: 10.1111/nep.13752
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bartter syndrome representing digenic-based salt-losing tubulopathies presumably accelerated by renal insufficiency (2020)
  • Author(s): Umene Ryusuke、Kitamura Mineaki、Arai Hideyuki、Matsumura Kazuki、Ishimaru Yuka、Maeda Kanenori、Uramatsu Tadashi、Obata Yoko、Mori Takayasu、Sohara Eisei、Uchida Shinichi、Nishino Tomoya
  • Journal Title: CEN Case Reports Volume: 9 Pages: 375～379
  • DOI: 10.1007/s13730-020-00489-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HPRT-related hyperuricemia with a novel p.V35M mutation in HPRT1 presenting familial juvenile gout (2020)
  • Author(s): Mishima Eikan、Mori Takayasu、Nakajima Yoko、Toyohara Takafumi、Kikuchi Koichi、Oikawa Yoshitsugu、Matsuhashi Tetsuro、Maeda Yasuhiro、Suzuki Takehiro、Kudo Masataka、Ito Sadayoshi、Sohara Eisei、Uchida Shinichi、Abe Takaaki
  • Journal Title: CEN Case Reports Volume: 9 Pages: 210～214
  • DOI: 10.1007/s13730-020-00459-9
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Gitelman 症候群と臨床診断された成人患者の遺伝的背景と変異陰性例における表現系の検討. (2020)
  • Author(s): 森崇寧，千賀宗子，藤丸拓也，萬代新太郎，蘇原映誠，頼建光，内田信一.
  • Organizer: 第63 回日本腎臓学会学術総会2020.08 横浜, web
• [Presentation] PKAはhepsinの活性に影響しuromodulinの細胞外分泌を促進する. (2020)
  • Author(s): 七松東, 森崇寧, 安藤史顕, 萬代新太郎, 磯部清志, 須佐紘一郎, 蘇原映誠, 頼建光, 内田信一.
  • Organizer: 第63回日本腎臓学会学術総会2020.08 横浜, web
• [Presentation] 腎生検にてネフロン癆が疑われた成人症例における臨床；病理所見と遺伝的背景の関係. (2020)
  • Author(s): 藤丸拓也, 蘇原映誠, 森崇寧, 萬代新太郎, 千賀宗子, 菊池寛昭, 安藤史顕, 森雄太郎, 岡戸丈和, 頼建光, 川西 邦夫, 長田道夫, 内田信一.
  • Organizer: 第63回日本腎臓学会学術総会2020.08 横浜, web
• [Remarks] 東京医科歯科大学腎臓内科学
  • URL: https://tmd-kid.jp/