Investigation of the role of megalin in the renal renin-angiotensin system

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K17734
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53040:Nephrology-related
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: Goto Sawako 新潟大学, 医歯学総合研究科, 特任助教 (10832884)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: メガリン / レニン-アンジオテンシン系 / アンジオテンシンペプチド / 質量分析法

Outline of Final Research Achievements

Megalin, a proximal tubular endocytosis receptor, internalizes molecules involved in the renal renin-angiotensin (Ang) system, however, how megalin regulates the system remains elusive. We evaluated Ang peptides in the biological samples of kidney-specific megalin knockout (MegKO) mice and controls (Ctl) by using a novel mass spectrometry-based, parallel reaction monitoring assay for absolute quantification of Ang peptides. MegKO mice administered recombinant mouse angiotensinogen (rec-mAGT) suppressed the increase in the renal AngⅡ, the activation of renal ERK1/2 and proximal tubular Na+-H+ exchanger 3, with comparable renal Ang1-7 to that of Ctl mice. Urinary Na+ excretion of MegKO administered rec-mAGT was well maintained. Renal Ang-converting enzyme (ACE) and ACE2 were down- and up-regulated, respectively, in MegKO mice. Megalin downregulation may alleviate the pathological consequences of glomerular AGT hyperfiltration by shifting the ACE/AngⅡ axis to the ACE2/Ang1-7 axis.

Free Research Field

腎臓内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

アンジオテンシン(Ang)ペプチドはこれまで抗体を使用するenzyme-linked immuno sorbent assayやradioimmunoassayで測定されることが一般的であり、抗体の交差反応などが問題となっていたが、質量分析計を用いた生体試料中のAngペプチドの新規定量法においては抗体に関連する問題が解消され、高感度かつ特異的に様々な生体試料のAngペプチドを定量することが可能となった。さらに、本研究の成果からはメガリンのダウンレギュレーションが腎内RASの活性化を抑制することがわかり、メガリンは腎内RASを調整する新たな治療標的となり得ることが示唆された。