ケトン体であるβヒドロキシ酪酸を利用した慢性腎臓病の新規治療の開発

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K17735
• Research Institution: University of Fukui
• Principal Investigator: 小林 麻美子 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 特命助教 (30791991)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: βヒドロキシ酪酸 / シスプラチン腎症

Outline of Annual Research Achievements

ヒト培養腎尿細管上皮細胞（HRCE）においてβHOBによる腎保護作用の分子機序の解明を行っており，腎障害モデルを示すcisplatin腎症モデルにおいてβOHBはcleaved caspase3の発現を抑制し，cisplatin誘導性アポトーシスを抑制することを確認している．またβOHBの細胞保護効果の機序への関与としてcisplatin投与下で低下した細胞内ATP濃度はβOHBにより上昇することを確認した．アポトーシスに対する細胞保護効果に関して，生存シグナル伝達経路としてAktのリン酸化亢進が重要であることが知られており，令和2年度，ウェスタンブロット法でAktのリン酸化がcisplatin単独投与と比較してcisplatinとβOHBの24時間共添加では有意に亢進することを確認した．またsiRNAを用いたAktのノックダウン条件下では，βOHBのcisplatin誘導性cleaved caspase3の発現抑制作用は解除され，βOHBはcisplatin誘導性腎尿細管細胞アポトーシスを抑制し， Aktのリン酸化亢進が細胞保護効果に関連している可能性を考えた．さらに急性腎障害モデルであるcisplatin腎症モデルマウスにおけるβOHBの腎保護効果を検証した．我々は以前cisplatin腎症モデルマウスにβOHBを腹腔内投与し，cisplatinにより誘導された血清Cr，BUN値の上昇がβOHB投与により低下し、腎機能が改善したことを確認したが，その分子機序を解明するため，得られた腎組織からタンパク抽出を行い，ウェスタンブロット法でcleaved caspase3の発現を検討した．cisplatin投与により誘導されたcleaved caspase3発現は，βOHB投与により抑制され，急性腎障害モデルマウスにおいてもβOHBはアポトーシス抑制作用を有することを確認した．