2020 Fiscal Year Research-status Report
腎尿細管における糖新生とオートファジー不全の関わり
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19K17741
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
酒井 晋介 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (60817360)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | オートファジー / 腎糖新生 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、尿細管におけるオートファジーと糖新生の関連を明らかにすることで、将来的には糖尿病でのオートファジー不全を解消し、過剰な腎糖新生を抑制することによって糖尿病性腎症や高血糖を改善する薬剤の開発への道筋をつけること目的としている。
近位尿細管特異的オートファジー不全マウス（KOマウス）では、糖尿病モデル（高脂肪食負荷）において、糖負荷試験により高血糖が遷延しやすい一方で、インスリン負荷試験では、全身インスリン感受性に相違がみられず、腎以外の糖代謝関連臓器に代謝の著明な違いがみられない事を見出した。そのため、糖負荷試験の相違を生み出す理由のひとつとして、腎糖新生の評価を行ったところ、糖新生律速酵素であるフルクトース-1,6-ビスホスファターゼ1やグルコース-6-ホスファターゼのRNA発現や一部の酵素活性がKOマウスHFDモデルにおいて亢進することを明らかにしている。そのため、オートファジー不全が直接糖新生因子の発現制御に関わっている可能性を考え、遺伝的オートファジー不全マウスよりオートファジー不全尿細管細胞（初代培養細胞）を単離し、それらの細胞での糖産生能を評価したが、予想に反して糖産生能が亢進しないことが確認された。以上の結果から、野生型細胞およびオートファジー不全細胞の細胞間シグナルにより、糖産生が亢進していると考え、その腎臓で増加している代謝産物の同定した。代謝産物の異常により糖産生が亢進することが判明したが、その詳細なシグナルとして、代謝産物が糖新生因子の転写を制御しているのか、それともインスリン抵抗性などによる二次的な要因による糖代謝への影響かどうかを現在検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
オートファジー不全が直接に糖新生のシグナルに関わると考えていただが、オートファジー不全細胞において糖新生が低下したことから、生体と細胞の反応が違う原因として、代謝を介した細胞間シグナルに着目している。
代謝産物については同定しつつあるが、その代謝産物による直接糖新生因子の遺伝発現を調整しているのか、現在判明しつつある糖新生シグナル因子に二次的に働きかけて糖新生を制御しているかを検討中である。
また、オートファジー治療により代謝産物が変動し糖新生の過剰を是正するかを検討中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
代謝産物について同定したため、その代謝産物と糖新生の関連を明らかにすることと、代謝産物の低下により糖尿病病態が改善するかを次の課題としている。
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