microRNA/HMGB1シグナリングに着目した溶血性尿毒症症候群の治療法開発

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K17748
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 前田 亮 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (60792025)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 溶血性尿毒症症候群 / miRNA

Outline of Annual Research Achievements

典型的溶血性尿毒症症候群(HUS)は小児期に発症する急性腎障害の代表的疾患であり、未だ特異的な治療法が確立されていない。我々はLPSとStx2を投与したHUSモデルマウスにおいて自然免疫の主要な分子であるHMGB1とそのシグナリングが病態に関与することを明らかにした。
これまでにHUSモデルマウスにおいてHMGB1シグナリングを制御する標的マイクロRNA（miRNA）のmiR-21をはじめとしたmiRNAの発現変化をアレイ解析と同様に確認し、fold changeの大きかったmiR-21の関連mRNAでMAPキナーゼを調節する遺伝子のDusp8に着目していた。Dusp8とHUSモデルマウスとの関連について検討を行い、健常コントロールと比較してHUSモデルマウスの腎臓でDUSP8の発現が上昇しており、腎組織の免疫染色でも尿細管にDUSP8が強く発現していた。
in vitroで近位尿細管 (TKPTS)と集合管細胞(M-1)にStx2とLPSを投与する実験を行ったが、Stx2とLPSの濃度を増加させてもいずれの細胞もアポトーシスなど明らかな変化を示さなかった。今回使用した細胞がいずれも不死化細胞であり、StxのレセプターであるGb3が不死化の過程で作用しなくなった可能性も考えられた。そのため、今後マウス由来の尿細管プライマリーセルを採取し、その細胞にLPSとStx2を投与し、その変化について分子学的な検討を継続して行いたいと考えている。