包括的アプローチによる血管型エーラス・ダンロス症候群の分子遺伝学的発症機序の解明

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K17795
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: 山口 智美 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 助教 (90802835)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: エーラス・ダンロス症候群 / 遺伝性結合組織疾患 / 次世代シークエンス / 分子遺伝学的発症機序

Outline of Annual Research Achievements

エーラス・ダンロス症候群（EDS）は各種組織の脆弱性を特徴とする遺伝性結合組織疾患で、14病型に分類される。その中で血管型EDSは、動脈病変、S状結腸破裂、子宮破裂などの致命的な合併症を生じうる。これまでの次世代シークエンス（NGS）解析では7割弱に病的バリアントが検出されていない。本研究では、NGSを軸とした革新的遺伝子解析を通じて血管型EDSの分子遺伝学的発症機序の包括的解明を目指した。
今年度は56例のNGSデータを用いたコピー数解析を追加した。これまで8例においてEDS関連遺伝子にコピー数異常を検出した。血管型EDSにおけるNGS解析結果（NGSデータを用いたコピー数解析結果を含む）についてまとめた論文が国際誌に掲載された。
また、遺伝子全域でのコピー数増加を認めた2例の全ゲノムあるいはCRISPR/Cas9システムで得られた産物を用いたロングリードNGS構造解析、イントロン深部や転写調節領域のバリアント検出を想定した、皮膚線維芽細胞由来のmRNAあるいは培養皮膚線維芽細胞が得られない検体に対するゲノムDNA由来のLong-PCR産物を用いたロングリードNGS解析を行った。解析中であり、現在のところ、血管型EDSの原因と考えられるバリアントは検出されていない。
なお、血管型EDS疑いの症例の中で、類古典型EDS 1型保因者、類古典型EDS 1型と診断された例がそれぞれ1例あった。前者の親および後者は類古典型EDS 1型の原因遺伝子TNXBに両アレル性の病的バリアントを有しており、ともに消化器関連症状を有していた。NGSでの解析が困難とされてきたTNXBにおいて独自のNGS解析法を開発したことにより、類古典型1型においても消化器関連症状のリスクが高いことを示した。これは、血管型EDSの分子遺伝学的機序を考える上で重要な所見となった。

Research Products

• [Journal Article] Clinical and molecular delineation of classical-like Ehlers-Danlos syndrome through a comprehensive next-generation sequencing-based screening system (2023)
  • Author(s): Yamaguchi T, Yamada K, Nagai S, Nishikubo T, Koitabashi N, Minami-Hori M, Matsushima M, Shibata Y, Ishiguro H, Sanai H, Fujikawa T, Takiguchi Y, Matsumoto KI, Kosho T.
  • Journal Title: Frontiers in Genetics Volume: 14 Pages: 1234804
  • DOI: 10.3389/fgene.2023.1234804
  • Peer Reviewed / Open Access