カルシトリオールの糖尿病性潰瘍患者の皮膚バリア機能の調節と創傷治癒に対する効果

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K17819
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: トルジージョ バレンテェン 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 博士研究員 (60833605)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 皮膚バリア機能 / 角化 細胞 / 抗菌ペプチド / 糖尿病性潰瘍 / アトピー 性皮膚炎

Outline of Annual Research Achievements

カルシトリオールは活性型ビタミンD3であり、その欠乏は糖尿病等の疾患と関連している。最近、カルシトリオールが角化細胞において抗菌ペプチドの産生を誘導すること、腸管上皮と眼のタイトジャンクション (TJ)の構造を調節することが報告されている。従って、糖尿病性潰瘍患者等の創傷治癒遅延患者の皮膚にカルシトリオールを使用することは、頑固な感染を防御し、創傷治癒を促進することを示唆している。皮膚バリア機能の障害、感染症などが存在するアトピー 性皮膚炎患者においても、カルシトリオールが皮膚炎の増悪を防止する可能性が提唱されている。しかし、カルシトリオールが皮膚のTJ構造を調節しているかは不明である。そこで本研究では、カルシトリオールがTJ関連タンパク質を誘導し、糖尿病性膚バリア機能を強化するか否かを検討する。さらに、カルシトリオールが選択的に正常ヒト角化細胞高濃度グルコースで処理した角化細胞のクローディン1、3、4と7といったTJ構成タンパクのmRNA発現とタンパク発現を増加させることを示した。また、カルシトリオール が角化細胞モノレイヤーの経上皮電気抵抗と細胞間透過性というTJ バリア機能のパラメーターを用いることで示した。カルシトリオールは、ロリクリンやフィラグリンといった角化細胞分化マーカーの発現も増強し、角化細胞の分化にも関与していると考えられた。以上より、カルシトリオールが角化細胞のTJバリア機能を調節して、糖尿病性皮膚免疫に貢献していることがわかった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

令和２年度の計画であったカルシトリオールに対するタイトジャンクション構成タンパクに及ぼす影響、カルシトリオールのタイトジャンクションバリア機能に及ぼす影響カルシトリオールの角化細胞分化マーカー 発現、カルシトリオールのタイトジャンクションバリア機能の調節メカニズムに対する効果を明らかにし、国内学会で発表した。したがって、概ね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

カルシトリオールの糖尿病性マウスのタイトジャンクションバリア機能に及ぼす影響、カルシトリオールの糖尿病性マウスの細胞極性に及ぼす影響、カルシトリオールの糖尿病性マウスの角化細胞分化マーカーに及ぼす影響、カルシトリオールの糖尿病性マウスの血管新生に対する効果、カルシトリオールの糖尿病性マウスの創傷治癒に対する効果。

Causes of Carryover

新型コロナの影響で、実験が予定通り実施できず研究計画の変更が必要であった。また、発表を予定していた学会が2021年4月に開催延期となり、本研究課題の発表であるため出張関係費の繰越を希望した。

Research Products

• [Journal Article] Intractable itch in atopic dermatitis: causes and treatments (2021)
  • Author(s): Umehara Y, Kiatsurayanon C, Trujillo V, Chieosilapatham P, Peng G, Yue H, Nguyen HLT, Song P, Okumura K, Ogawa H, Niyonsaba F
  • Journal Title: Biomedicines Volume: 9 Pages: 229
  • DOI: 10.3390/biomedicines9030229
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exogenous factors in the pathogenesis of atopic dermatitis: Irritants and cutaneous infections (2021)
  • Author(s): Yue H, Umehara Y, Trujillo V, Song P, Okumura K, Ogawa H, Ikeda S, Niyonsaba F
  • Journal Title: Clinical & Experimental Allergy Volume: 51 Pages: 382-392
  • DOI: 10.1111/cea.13820
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of antimicrobial peptides in skin barrier repair in individuals with atopic dermatitis (2020)
  • Author(s): Nguyen HL, Trujillo V, Umehara Y, Yue H, Peng G, Kiatsurayanon C, Chieosilapatham P, Song P, Okumura K, Ogawa H, Ikeda S, Niyonsaba F
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 21 Pages: 7607
  • DOI: 10.3390/ijms21207607
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Host defense peptide RNase 7 is down-regulated in the skin of diabetic patients with or without chronic ulcers, and its expression is altered with metformin (2020)
  • Author(s): Rodriguez A, Trujillo V, Gonzalez I, Marin S, Torres F, Santos A, Rivas C, Enciso JA, Zaga V, Rivas B
  • Journal Title: Archives of Medical Research Volume: 51 Pages: 327-335
  • DOI: 10.1016/j.arcmed.2020.03.006
  • Peer Reviewed
• [Presentation] La catelicidina LL-37 y la vitamina D regulan las uniones estrechas en altas concentraciones de glucosa (2021)
  • Author(s): Trujillo V, Umehara Y, Ogawa H, Ikeda S, Okumura K, Niyonsaba F
  • Organizer: XXIV congreso nacional de Inmunologia
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Regulation of skin-tight junction barrier function by calcitriol in diabetic milieu (2020)
  • Author(s): Trujillo V, Nguyen HL, Umehara Y, Yue H, Ikutama R, Takahashi M, Peng G, Ogawa H, Ikeda S, Niyonsaba F
  • Organizer: The 45th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Antimicrobial peptide derived from insulin-like growth factor-binding protein 5 improves diabetic wound healing via MAPK pathways (2020)
  • Author(s): Yue H, Umehara Y, Trujillo V, Nguyen HL, Peng G, Takahashi M, Ikutama R, Okumura K, Ikeda S, Ogawa H, Niyonsaba F
  • Organizer: The 45th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effects of human beta-defensin-3 on wound healing (2020)
  • Author(s): Takahashi M, Umehara Y, Yue H, Trujillo V, Peng G, Nguyen HL, Ikutama R, Okumura K, Ogawa H, Ikeda S, Niyonsaba F
  • Organizer: The 45th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The effect of antimicrobial peptide AMP-IBP5 on skin barrier regulation (2020)
  • Author(s): Nguyen HL, Trujillo V, Peng G, Yue H, Ikutama R, Takahashi M, Umehara Y, Ogawa H, Ikeda S, Niyonsaba F
  • Organizer: The 45th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effect of hBD-3 on Th2 cytokine-mediated modulation of autophagy in human keratinocytes (2020)
  • Author(s): Peng G, Ikutama R, Umehara Y, Trujillo V, Yue H, Nguyen HL, Takahashi M, Kakeyama S, Komatsu M, Okumura K, Ogawa H, Shigaku I, Niyonsaba F
  • Organizer: The 45th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Both human β-defensin-3 and autophagy are needed for maintenance of skin barrier (2020)
  • Author(s): Peng G, Kageyama S, Ikutama R, Umehara Y, Trujillo V, Nguyen HL, Takahashi M, Yue H, Komatsu M, Okumura O, Ogawa H, Ikeda S, Niyonsaba F
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Cutaneous Immunology and Allergy
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The antimicrobial peptide human beta-defensin-3 activates autophagy in human keratinocytes (2020)
  • Author(s): Peng G, Kageyama S, Ikutama R, Umehara Y, Trujillo V, Nguyen HL, Takahashi M, Yue H, Komatsu M, Okumura O, Ogawa H, Ikeda S, Niyonsaba F
  • Organizer: The 78th Annual Meeting of the Society for Investigative Dermatology. 194. Scottsdale
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Acceleration of diabetic wound healing by an antimicrobial peptide AMP-IBP5 (2020)
  • Author(s): Yue H, Umehara Y, Trujillo V, Peng G, Okumura O, Ikeda S, Ogawa H, Niyonsaba F
  • Organizer: The 119th Annual Meeting of the Japanese Dermatological Association
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effect of the antimicrobial peptide AMP-IBP5 on skin barrier regulation (2020)
  • Author(s): Nguyen HL，Trujillo V, Peng G, Yue H, Ikutama R，Takahashi M, Umehara Y, Ikeda S, Ogawa H, Niyonsaba F
  • Organizer: The 119th Annual Meeting of the Japanese Dermatological Association
  • Int'l Joint Research