MAGI-1による成人性T細胞白血病の亜ヒ酸感受性制御機構

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K17822
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 垣花 太一 新潟大学, 医歯学系, 助教 (60746907)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: MAGI-1 / ATL / HTLV-1 / ROS

Outline of Annual Research Achievements

ヒトT細胞白血病ウイルスI型（HTLV-1）は成人T細胞白血病（ATL）の原因ウイルスである。ATLに対する治療薬として亜ヒ酸が注目されている。亜ヒ酸（As2O3）は、急性前骨髄性白血病（APL）の有効な治療薬である。近年、ATLに対しても、亜ヒ酸併用療法の臨床試験が行われ、高い有効性が示された（Blood, 2009）。しかしながら、亜ヒ酸感受性には、患者間の個人差が観察された。より効果的な治療法へと発展させるためには、亜ヒ酸に対するATL患者の感受性を制御する分子機構の解明が必須である。申請者の所属研究室では、亜ヒ酸がATL細胞に活性酸素種（ROS）の産生を昂進させ、アポトーシスを誘導することを明らかにした。また、HTLV-1感染細胞の発がんに関わる宿主因子としてMAGI-1（Membrane Associated Guanylate Kinase, WW And PDZ Domain Containing 1）を同定した。MAGI-1は癌抑制遺伝子PTEN(phosphatase and tensine homolog)と結合し、癌遺伝子AKTの活性化を抑制する（2013, Mol Cell）。MAGI-1が、亜ヒ酸に対するATL細胞の感受性およびATLの発症において重要な役割を果たすことを明らかにする。HTLV-1のガン蛋白質Taxは、MAGI-1と結合しその機能を阻害する。解析から、TaxとMAGI-1は相互に機能阻害を行う関係であることが判った。これらを踏まえ、ATL患者由来の細胞を用いて、亜ヒ酸感受性を決定する分子機序を解析している。