2021 Fiscal Year Annual Research Report
DOT1L阻害による多発性骨髄腫の新規治療法の開発
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19K17836
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
石黒 一也 札幌医科大学, 医学部, 訪問研究員 (90784439)
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| Project Period (FY) |
2021-11-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 多発性骨髄腫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
多発性骨髄腫は予後不良な疾患であり、新規治療薬の探索が必要である。ヒストンメチル化修飾の異常は様々ながんの発生や進展に関与するが、多発性骨髄腫における知見は十分ではない。我々はヒストンメチル化酵素であるDOT1Lの阻害が、IRF4-MYCシグナルを抑制することで骨髄腫細胞の増殖を抑制することを明らかにした。本研究はDOT1L阻害の作用機序をさらに解明し、臨床応用につなげることを目指した。我々はまず、多発性骨髄腫において、DOT1Lの阻害が免疫反応を上昇させることに着目した。理由としては、近年多発性骨髄腫において、thalidomide、lenalidomide、pomalidomideといった免疫調節薬やelotuzumab、
daratumumab、isatuximabといった抗体製剤など、免疫を標的とした治療が主流であり、一定の治療効果を示しているからである。本研究では、DOT1L阻害剤との併用を視野に入れ、他のヒストンメチル化修飾にも着目した。我々は、ヒストンH3リジン27メチル化酵素(EZH2)とヒストンH3リジン9メチル化酵素(G9a)の共阻害が、ヒト内在性レトロウイルス遺伝子(ERV)の発現を上昇させ、インターフェロンシグナルを活性化することで、骨髄腫細胞に細胞周期停止とアポトーシスを誘導し、増殖を抑制することを見出し、論文化した。DOT1Lに関しても、DOT1Lの阻害が免疫反応を上昇させる機序の一つとして、細胞内の核酸センサーが関与している可能性を見出し、論文化の準備を進めている。
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