2021 Fiscal Year Research-status Report
Targeting DNA repair system for a novel treatment of refractory / relapsed acute myeloid leukemia
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19K17842
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
脇田 知志 日本医科大学, 医学部, 講師 (70465350)
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2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | DNMT3A変異 / DNA修復機構 / RAD51 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨髄性白血病細胞株の一部において、二重鎖DNAの破壊を反映するγH2AXと二重鎖DNAの修復において主体的な役割を担うRAD51がともに高発現していることを見出し、これらの細胞株（OCI-AML3、SET-2、KO52、MOLM14、MV411,THP1、HL60）に対するRAD51阻害薬の効果を検討した。
RAD51阻害薬(BO2)はいずれの細胞株においても増殖抑制効果を発揮した。しかし、OCI-AML3、SET-2、KO52といったDNMT3A変異陽性細胞株においては細胞死の誘導は限定的であった。これらの細胞について、細胞周期アッセイをおこなったところ、G2/M期における細胞周期の停止が認められた。
DNMT3A変異陽性細胞株では二重鎖DNAの破壊に対するDNA修復機構としてRAD51が主体的に働くHR修復機構の他にこれを補完する細胞死の回避経路があるものと推定された。このため、NHEJ修復機構の活性や、DNA損傷時のアポトーシスに関わるBCL2ファミリーやp53/p73経路の発現について解析を行っている。現在までの研究成果からの推定ではBCL2ファミリーで抗アポトーシス活性をもつMCL1の関与やp73タンパクの発現異常などの関与が推定されている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
研究の仮説、結果については概ね順調に進んだが、コロナ感染症などの影響により、数回の研究室の封鎖、実験の中断を余儀なくされたため、当初の研究計画よりもやや進捗が遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在は、DNMT3A変異陽性細胞株におけるDNMT3A変異体のノックアウト、DNMT3A変異陰性細胞株へのDNMT3A変異体導入実験を進めている。この実験によって二重鎖DNAの破壊ならびにその修復・生存においてDNMT3A変異が果たす役割を明らかにする計画で有る。急性骨髄性白血病の約２５%に検出され、臨床的にも難治性であることが明らかになっているDNMT3A変異の新たな機能が明らかになれば、新規標的治療にもつながる有用な研究に発展する可能性がある。
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| Causes of Carryover |
コロナなどの影響による研究遅延のため、予定していたRNAseqなどの高額検査が遅延した。
同検査は次年度に行う計画で有る。
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Research Products
(1 results)
