Targeting DNA repair system for a novel treatment of refractory / relapsed acute myeloid leukemia

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K17842
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Nippon Medical School
• Principal Investigator: Wakita Satoshi 日本医科大学, 医学部, 講師 (70465350)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: DNA修復機構 / RAD51 / 急性骨髄性白血病

Outline of Final Research Achievements

DNA damage was analyzed in acute myeloid leukemia (AML) cell lines. We found constant expression of γH2AX in several cells. Treatment of these γH2AX-expressing cell lines with the RAD51 inhibitor BO2 induced cell death rapidly in the DNMT3A mutation-negative line, but not in the DNMT3A mutation-positive line. This resistance involved cell cycle arrest at the G2/M phase. Next, we analyzed the clinical significance of DNMT3A mutations in 605 Japanese de novo AML patients; mutations at the R882 site of the DNMT3A gene were extracted as a strong poor prognostic factor in AML. (Cancer Sci. 114(4):1297).

Free Research Field

急性骨髄性白血病

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では急性骨髄性白血病細胞株において恒常的にγH2AXが発現しており、持続的にDNA損傷が生じていることを示した。さらにDNA二重鎖修復に働くRAD51阻害を行うことで複数の細胞株に細胞死が誘導されることを明らかにした。この事実は、急性骨髄性白血病治療においてDNA修復機構が効果的な治療標的となりうることを示している。
さらに、本研究ではRAD51阻害下でDNMT3A変異陽性細胞株においてG2/M期の停止とそれに伴う細胞死の回避が観察されることが明らかになった。これは予後不良因子であるDNMT3A変異の薬剤耐性機序となっている可能性が高い。今後の新規標的治療の開発に繋がる成果と考える。