2020 Fiscal Year Annual Research Report
難治性白血病の活性化チロシンキナーゼ特異的ユビキチンプロテアソーム系と耐性化
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19K17852
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
野上 彩子 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (30754890)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | AML / FLT3 / ITD / proteasome / REDD1 / DUB / Rsk |
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| Outline of Annual Research Achievements |
急性骨髄性白血病(AML)等血液腫瘍では、共通して恒常的活性化チロシンキナーゼ変異体による増殖シグナルの異常活性化が主要な役割を果たす。AMLの約3割を占める、FLT3-ITD変異は、予後不良因子であり、FLT3阻害薬ではその疾患制御は困難であり、病態生理の解明は喫緊の課題である。申請者はこれまで、FLT3-ITD陽性細胞で、治療抵抗性がSTAT5の活性化に起因すること、Pimキナーゼがその実行分子であることを解明し、腫瘍の治療抵抗性を担うことを報告した。さらに、本研究ではFLT3の分解過程に着目した。昨年度、プロテアソーム阻害薬が、FLT3-ITD陽性AML ではREDD1の発現亢進によりmTORC1経路抑制効果を示し、STAT5およびPimの抑制によりMcl-1の抑制を介してアポトーシスを誘導することを見出した（Nogami A. et al., Transl Oncol, 2019）。さらに、脱ユビキチン化酵素阻害薬処理を施したFLT3-ITD陽性AMLでは、USP9Xの抑制により、FLT3分子がK63を介してポリユビキチン化を受けてaggresomeへ移行する結果、下流のシグナル阻害、p38・JNK活性化、およびDNA損傷シグナル活性化が生じ、相乗的にアポトーシスが誘導された（Akiyama H. et al. Cancer Lett, 2019）。今年度は、さらなるmTORC1関連分子の解析を追加検討した。その結果、FLT3-ITD変異によりRSK1が活性化し，mTORC1とeIF4Bを強調，BADとBIMを抑制する事が、培養細胞およびAML患者検体を用いた検討で明らかとなり、その結果を報告した(Watanabe D. and Nogami A. et al., Cancers, 2019, 11(12)および第82回日本血液学会学術集会, 2020)。
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