2021 Fiscal Year Research-status Report
成人T細胞性白血病リンパ腫におけるSTAT3活性化とインターフェロン療法の関連性
| Project/Area Number |
19K17862
|
|---|
| Research Institution | University of the Ryukyus |
|---|
Principal Investigator |
森近 一穂 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90793943)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 / STAT3 / リン酸化 / GCB型 / non-GCB型 / シークエンス / 免疫染色 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
IFN-αは成人T細胞性白血病の一部において有効な治療法として治験が進行されているが、その薬理メカニズムは不明である。そこで、我々はIFN-αによる成人T細胞性白血病細胞の増殖抑制を検討した。リン酸化STAT3(pSTAT3)発現の高い成人T細胞性白血病症例は同タンパクの発現を認めない症例に比べて予後が良いという臨床病理学的データを２０１９年に私たちは発表している。そこで、pSTAT3を有する細胞株とpSTAT3発現を認めない細胞株でIFN-αに対する反応を比較した。その結果、pSTAT3発現陽性細胞株はpSTAT3発現陰性株に比べて、IFN-αによる増殖抑制効果が高い傾向を認めた。次にこの分子メカニズムを調べるために、IFN-α添加の有無によって細胞株内のpSTAT1, pSTAT2, IRF9のタンパク発現に違いがあるのかウェスタンブロットで解析し、siRNAでSTAT3発現を抑制した細胞株におけるIFN-αへの反応を確認した。その背景として悪性リンパ腫のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫ではpSTAT3がpSTAT1やpSTA2、IRF9の発現を抑制することで細胞増殖を正に制御していることが報告されているからである。しかし、成人T細胞性白血病ではIFN-αに対するこれらのタンパク質発現の変化は明らかではなく、IFN-αの薬理学的なメカニズムに迫ることが本研究では出来なかった。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
成人T細胞性白血病では明らかなメカニズムの解明に到らなかったことを受けて、
pSTAT3発現を同定する免疫染色技術をびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)に使用することにした。DLBCLはJAK-STAT3経路は発がんに関わる重要な分子経路の一つと考えられている。具体的にはSTAT3活性化に関与する遺伝子異常や同活性化のsurrogate markerであるリン酸化STAT3(pSTAT3)発現が報告されているが、これらの関連性や臨床所見に与える影響について網羅的に解析された研究はなかった。そこで我々はSTAT3活性化への関与が指摘されている代表的な分子学的異常(MYD88変異、STAT3変異、SOCS1変異およびEBウイルス感染)について診断時のフォルマリン固定検体265例を用いて解析し、臨床病理学的所見との関係性を調べた。
結果として、MYD88L265P変異、STAT3変異およびEBウイルス感染例は有意にpSTAT3発現に関連していたが、意外な事にSOCS1変異やnon-L265P型のMYD88変異との関連性は認めなかった。また、一般的にSTAT3活性化は細胞増殖を促進するため、pSTAT3陽性症例はより臨床的にaggressiveであると想定される。今回の解析によりリン酸化STAT3陽性GCB型は５年生存率が92%であるのに対し、pSTAT3陽性non-GCB型は45%とCell of OriginによりpSTAT3発現の臨床的意義が大きく異なることがわかった。特にpSTAT3陽性GCB型はIPIも加えた多変量解析でも予後良好因子として抽出された。リン酸化STAT3陽性GCB型はMYD88L265P変異、EZH2変異、EBウイルス感染、BCL2/MYCの再構成といった予後不良とされる分子異常を伴う頻度が有意に低く、このことが予後良好と関連する背景として考えられた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
メジャーながん関連分子であるSTAT3を標的とする薬剤は、小分子化合物からアンチセンスオリゴに至るまで多数開発途上にある。pSTAT3陽性DLBCLはSTAT3阻害剤の適応になりうると思われるが、GCB型の場合は通常化学療法により非常に良好な予後が期待されるため、治験対象としてはnon-GCB/ABC型の症例に限るべきと考えられる。今回の研究結果は、ゲノム異常と細胞表現型の関連性について、他の分子についても今後より深く探索していく必要性を示唆するものであった。
|
| Causes of Carryover |
コロナウイルス感染の流行によって実験進捗が予定よりも遅れたため。
|
Research Products
(6 results)
-
[Journal Article] The Positivity of Phosphorylated STAT3 Is a Novel Marker for Favorable Prognosis in Germinal Center B-Cell Type of Diffuse Large B-Cell Lymphoma2021
Author(s)
Kazuho Morichika, Kennosuke Karube, Shugo Sakihama, Risa Watanabe, Mamoru Kawaki, Yukiko Nishi, Sawako Nakachi, Shiki Okamoto, Taishi Takahara, Akira Satou, Satoko Shimada, Kazuyuki Shimada, Toyonori Tsuzuki, Takuya Fukushima, Satoko Morishima, Hiroaki Masuzaki
-
Journal Title
American Journal of Surgical Pathology
Volume: 45
Pages: 832-840
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
[Journal Article] Genetic profile of adult T-cell leukemia/lymphoma in Okinawa: Association with prognosis, ethnicity, and HTLV-1 strains2021
Author(s)
Shugo Sakihama, Kazuho Morichika, Rumiko Saito, Megumi Miyara, Takashi Miyagi, Masaki Hayashi, Junnosuke Uchihara, Takeaki Tomoyose, Kazuiku Ohshiro, Shingo Nakayama, Sawako Nakachi, Satoko Morishima, Kazuko Sakai, Kazuto Nishio, Hiroaki Masuzaki, Takuya Fukushima, Kennosuke Karube
-
Journal Title
Cancer Science
Volume: 112
Pages: 1300-1309
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
[Journal Article] Clinicopathological features of adult T-cell leukemia/lymphoma with HTLV-1-infected Hodgkin and Reed-Sternberg-like cells2021
Author(s)
Kennosuke Karube, Mitsuyoshi Takatori, Shugo Sakihama, Yuma Tsuruta, Takashi Miyagi, Kazuho Morichika, Sakiko Kitamura, Norihiro Nakada, Masaki Hayashi, Shohei Tomori, Iwao Nakazato, Kazuiku Ohshiro, Naoki Imaizumi, Yara Yukie Kikuti, Naoya Nakamura, Satoko Morishima, Hiroaki Masuzaki, Takuya Fukushima
-
Journal Title
Blood Advances
Volume: 5
Pages: 198-206
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
[Journal Article] Full-length HLA sequencing in adult T cell leukemia-lymphoma uncovers multiple gene alterations2021
Author(s)
Keita Tamaki, Satoko Morishima, Shingo Suzuki, Atsuko Shigenari, Ikumi Nomura, Yutaro Yokota, Kazuho Morichika, Yukiko Nishi, Sawako Nakachi, Shiki Okamoto, Takuya Fukushima, Takashi Shiina, Hiroaki Masuzaki
-
Journal Title
Leukemia
Volume: 35
Pages: 2998-3001
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
