2020 Fiscal Year Annual Research Report
Investigating a novel therapeutic strategy for preleukemic clonal hematopoiesis based on proinflammatory cytokine-mediated cell extrinsic mechanism of clonal expansion
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19K17864
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
國本 博義 横浜市立大学, 医学部, 助教 (80464923)
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2019-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | Tet2 / 造血幹細胞 / GM-CSF |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までの研究経過より、骨髄単球系サイトカインGM-CSFがTet2欠失造血幹細胞の自己複製能を増強させるとともに、GM-CSFに対する感受性が異なるために野生型に比べTet2欠失細胞は骨髄単球系へ分化がシフトしやすいのではないかと考えられた。本仮説を検証するため、同数の野生型またはTet2欠失造血幹前駆細胞を賦形剤またはGM-CSF 10ng/mL存在下で培養し、培養後のCD11b陽性単球細胞数、Annexin V陽性アポトーシス細胞数及び各細胞周期(G0, G1, S/G2/M)に存在する細胞数をフローサイトメトリーで解析した。その結果、野生型では賦形剤添加群に比べてGM-CSF添加群でCD11b陽性単球細胞数の増加を認めたが、Tet2欠失細胞ではGM-CSFを添加してもCD11b陽性単球の増加は認めなかった。また野生型では賦形剤添加群に比べてGM-CSF添加群でAnnexin V陽性アポトーシス細胞数やS/G2/M期に誘導された細胞数が増加したが、Tet2欠失細胞ではGM-CSFを添加してもこれらの細胞の増加はみられなかった。以上から、Tet2欠失造血幹前駆細胞は野生型に比べてGM-CSFに対する反応性が低下していることが示唆された。野生型に比べてTet2欠失細胞でGM-CSFに対する反応性が低下するメカニズムを明らかにするため、野生型またはTet2欠失造血前駆細胞分画におけるGM-CSF受容体α鎖 (GM-CSFRα)の細胞表面発現レベルをフローサイトメトリーで解析したが、野生型とTet2欠失細胞でGM-CSFRαの発現レベルに有意差はみられなかった。以上より、野生型とTet2欠失細胞の間のGM-CSFに対する反応性の相違は受容体の発現レベルの違いからではなく、受容体下流のGM-CSFシグナル活性が何らかのメカニズムで変化していることが原因として考えられた。
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