2022 Fiscal Year Research-status Report
予後不良多発性骨髄腫における悪性能獲得機序と新規治療開発：ARK5に注目して
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19K17866
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
木下 史緒理 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (70832062)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | ARK5 / 多発性骨髄腫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
予後不良な多発性骨髄腫では、早期の多剤治療への耐性獲得および髄外病変の進展がみられる。ARK5は予後不良染色体異常（t(14;16)転座およびt(14;20)転座等）で発現するlarge MAF familyによって恒常的に発現している。ARK5は上皮系腫瘍では上皮間葉転換(EMT)による転移の促進に関与すると報告されており、多発性骨髄腫においても悪性能獲得に関与している可能性がある。本研究では、骨髄腫細胞の悪性能獲得のメカニズムとして、①骨髄腫細胞の分子標的薬への耐性獲得 ②髄外病変の進展の促進 の2点におけるARK5の関与を世界で初めて解明し、ARK5活性化による悪性度の高い骨髄腫細胞に対する有効な治療法の探索を目的とする。
ARK５阻害薬が骨髄腫細胞株、患者由来CD138陽性細胞の増殖を抑制することはすでにデータを得た。続いてARK５阻害薬を使用して、作用機序を検討した。固形がんではARK５はEMTに関連すると同時にmTOR経路を阻害すると報告されており、骨髄腫においてもmTOR経路、カスパーゼなど複数のパスウェイにおける作用を検討した。また、骨髄腫において、E-cadherinは低酸素状態になると、発現が低下し、骨髄腫の髄外進展を促進する、と既報がある。ARK5が低酸素になると発現が増強することはすでに確認しており、E-cadherinを始めとするEMTとARKの関連を検討することは、髄外進展の機序の解明の一助となると思われた。患者骨髄由来CD138細胞の検討では、71例中E-cadherinの発現を認めたものは、17例（24％）であった。E-cadherinの陽性陰性でOSに差はなかったが、ARK5とともに検討すると、ARK5陽性かつE-cadherin陽性群で最もOSが短く、ARK5陰性かつE-cadherin陽性群で最もOSがよかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
骨髄腫において、E-cadherinは低酸素状態になると、発現が低下し、骨髄腫の髄外進展を促進する、と既報がある。患者骨髄由来CD138細胞の検討では、これまで検討が終了した71例中、E-cadherinの発現を認めたものは、17例（24％）であった。E-cadherinの陽性陰性でOSに差はなかったが、ARK5とともに検討すると、ARK5陽性かつE-cadherin陽性群で最もOSが短く、ARK5陰性かつE-cadherin陽性群で最もOSがよかった。骨髄腫では、低酸素下において、E-cadherinの発現が低下し、骨髄腫細胞が髄外へ進展し、進展部位で接着して増殖する際に、E-cadherinの発現が再度上昇する、と報告されている。すでに得られた知見から、すべての骨髄腫にE-cadherinが発現しているわけではないこと、ARK5の発現とE-cadherinの発現に直接関連がないことがわかっている。ARK5陽性かつE-cadherin陽性細胞でもっともOSが短い、との結果から、ARK5陽性骨髄腫では、腫瘍増殖とともに腫瘍細胞が低酸素下におかれると、ARK5の発現が増強し、E-cadherinの発現低下がおこり、腫瘍進展がしやすい環境となっているのではないか、反対に、ARK5陰性E-cadherin陽性骨髄腫では、E-cadherinの発現低下をきたしにくく、腫瘍進展をしにくい環境が維持されるのではないか、と仮説をもとに、検討をすすめる予定であったが、ARK5、E-cadherinの発現を定量的に示す方法に苦労し、期待する結果が得られなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
ARK5陽性骨髄腫では、腫瘍増殖とともに腫瘍細胞が低酸素下におかれると、ARK5の発現が増強し、E-cadherinの発現低下がおこり、腫瘍進展がしやすい環境となっているのではないか、反対に、ARK5陰性E-cadherin陽性骨髄腫では、E-cadherinの発現低下をきたしにくく、腫瘍進展をしにくい環境が維持されるのではないか、と仮説をもとに、今後の検討をすすめる予定であったが、低酸素化におけるAR%5、E-cadherinの発現の増減を定量的に評価する方法に苦労しており、実験系の検討を重ねていく。
患者検体での検討では、ARK5陽性の方がARK5陰性と比較し予後が悪いことはすでにデータを得ており、なんらかの機序でARK5は多発性骨髄腫の予後不良と関連していると思われる。他の切り口も検討し、ARK5と骨髄腫の関係を解明していきたい。
期待する結果がなかなか得られない状況ではあるが、最終年度となるため、平行して論文作成もすすめる予定である。
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| Causes of Carryover |
想定よりも実験の進捗が進まず、次年度使用額が生じた。次年度の使用予定である。
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