2019 Fiscal Year Research-status Report
急性骨髄性白血病(AML)におけるTXNIPによるオートファジー制御機構の解明
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19K17875
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| Research Institution | Tenri Health Care University |
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Principal Investigator |
能浦 三奈 天理医療大学, 医療学部, 特別研究員 (90828401)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | AML / TXNIP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者の研究室で報告されたThioredoxin interacting protein (TXNIP)は肝がん、乳がん、甲状腺がんなど様々ながんで発現低下が報告されている。AMLにおいてもエピジェネティクス異常により発現が低下しているが、白血病発症との関連性は不明である。本年度は臨床検体データベースを用いて予後解析を行うと共に、AMLのサブタイプごとのTXNIP発現量を明らかにした。これまでAMLにおけるTXNIPの発現低下が複数報告されているが、実際にはすべてのAMLで発現が低下しているわけではなく、サブタイプによって発現量が大きく異なることを明らかにした。申請者はTXNIPの発現が最も著しく低下しているMixed-lineage leukemia (MLL)遺伝子再構成を伴うAMLに注目した。MLL遺伝子再構成陽性AML細胞株で予後不良因子FLT3-ITDを有するMOLM-13およびMV4-11にテトラサイクリン誘導性TXNIP過剰発現ベクターを導入したところ、両細胞株において細胞増殖が有意に抑制された。TXNIPによる抗腫瘍メカニズムを明らかにするため、細胞周期解析を行ったが、有意な差は認められなかった。アポトーシスアッセイにおいても有意な差は認められなかったが、TXNIP過剰発現下では細胞膜の透過性が亢進していることを示す知見が得られた。さらにTXNIPは飢餓応答や糖代謝、アミノ酸代謝を制御することから、TXNIPによるオートファジー誘導の関与について検討した。TXNIP過剰発現AML細胞ではオートファジー関連蛋白が増加し、オートファゴソームが形成されることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでの研究の実施状況として、臨床検体データベースを用いてAMLサブタイプごとのTXNIP発現量を解析した。またMLL遺伝子再構成陽性AML細胞株に、レンチウイルスベクターを用いてTXNIP遺伝子を導入することに成功した。TXNIP過剰発現AML細胞では細胞増殖が有意に抑制されることを明らかにし、TXNIPによる細胞増殖抑制機序に関する知見も複数得られた。以上より研究は順調に進展していると考える。またTXNIP過剰発現はアポトーシスを誘導しないが、オートファジーを誘導することから、既存の薬剤等を組み合わせてアポトーシスとオートファジーのクロストークを制御する新規治療法への開発を期待できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
AML細胞におけるTXNIPの細胞増殖抑制機序を明らかにすることを目的とし、TXNIP過剰発現による転写の変化やリン酸化タンパク質の変化について、アレイ等を用いて解析する。またTXNIP過剰発現AML細胞においてアポトーシスを誘導する薬剤を探索する。
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| Causes of Carryover |
TXNIP発現ベクターの作製およびAML細胞株への導入が円滑に進んだため、試薬の使用量が少なく済んだ。マウスを用いた基礎検討について、研究の進展により研究計画の一部を見直し、マウスを用いた実験を中断し、次年度以降実施するかどうか改めて検討することにした。次年度はマイクロアレイや抗体アレイによる網羅的解析を行う。またTXNIP過剰発現AML細胞においてアポトーシスを誘導する薬剤を探索する。
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Research Products
(1 results)
