DNAメチル化制御の異常がもたらす骨髄増殖性腫瘍の機能解明

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K17876
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 宮井 優里奈 (宮島優里奈) 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 特別研究員 (70838218)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 骨髄増殖性腫瘍 / DNA脱メチル化

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、前年度に行った前駆細胞のトランスクリプトーム解析から見出した、発現変動が認められた遺伝子と骨髄増殖性腫瘍の病態との関連を精査した。前年度に作製したTet2欠損マウス由来の前駆細胞を用いたトランスクリプトーム解析から、これまで病変の原因の1つだと考えられてきた造血系幹細胞の遺伝子発現の異常だけでなく、巨核球・赤芽球前駆細胞 (MEP) 系列の遺伝子発現の異常を検出した。MEPは通常、血小板を産生する巨核球や赤血球への分化能を持つが、Tet2欠損マウス由来のMEPでは、骨髄系共通前駆細胞 (GMP) から分化する骨髄系細胞で高い発現を持つ複数の遺伝子が野生型マウスに比べて高いことを見出した。また、Tet2欠損マウス由来のMEPは野生型マウス由来のMEPに比べて、増殖能や骨髄系細胞への分化能も高いことが明らかとなった。これらの結果から、Tet2欠損によるDNAメチル化制御の異常により、正常状態では巨核球や赤血球に分化するMEPが骨髄系細胞への分化能を獲得する可能性が考えられた。
さらに、遺伝子発現の異常が見られたTet2欠損マウス由来MEPの詳細なトランスクリプトーム解析を行ったところ、当該マウスの骨髄のMEP中に特徴的な細胞表面マーカーパターンを有する前駆細胞集団が増加していることを明らかにした。これらの細胞集団は、Tet2欠損マウスにおいて加齢性に増加し、野生型マウスの同細胞集団と比べて骨髄系細胞への分化能が高いことも見出した。以上の結果は、MEP中に存在する当該前駆細胞集団が、骨髄系細胞の異常増殖を検出するMPN病態の形成に関わる可能性を示唆している。