2020 Fiscal Year Annual Research Report
CDK4/6阻害による滑膜線維芽細胞選択的な関節リウマチ治療法の開発
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19K17884
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
細矢 匡 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (60737104)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 関節リウマチ / AP-1 / RNA-Seq |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では細胞周期制御分子であるCDK4/6の阻害が滑膜線維芽細胞からの炎症メディエーターを抑制する機序を解析し、そのメカニズムがAP-1の精緻なコントロールによってなされることを明らかにした。AP-1の発現や炎症性サイトカインの産生は、サイトカイン刺激によって誘導されるが、血清の存在によってその誘導が著しく増強し、血清の非存在下では著しく減弱する。CDK4/6活性は血清濃度によって変動するため、CDK4/6の活性が血清依存的に決定されるAP-1の発現レベルおよび、サイトカイン刺激後の誘導と関連すること明らかにした。分子学的なメカニズムの解析では、AP-1構成因子のユビキチン化がCDK4/6の活性に依存して抑制されていること、CDK4/6を抑制すると、ユビキチン-プロテアソーム系を介してAP-1構成因子の分解が亢進することを明らかにした。
CDK4/6阻害、サイトカイン刺激で変動する遺伝子群・シグナルパスウェイを解明するためRNAシークエンスを行ったところ、サイトカイン刺激で誘導され、かつCDK4/6阻害で抑制される遺伝子群はAP-1モチーフを共有していた。すなわち、滑膜線維芽細胞でCDK4/6依存的に制御されている遺伝子群がAP-1に依存して制御されていることを網羅的解析でも証明した。AP-1モチーフを有する遺伝子は多数存在するが、興味深いことにCDK4/6依存的に制御されている遺伝子群はごく一部であった。これらの遺伝子群をパスウェイ解析すると、関節リウマチ(RA)やIL-17シグナル経路、JAK-STAT経路など、RAと関連の深いpathwayが上位にランクされた。これらの結果は、CDK4/6阻害は網羅的にAP-1関連遺伝子を抑制するのではなく、RAに関連の深い遺伝子群を選択的に抑制する可能性が示唆された。
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[Journal Article] Identification of Compounds With Glucocorticoid Sparing Effects on Suppression of Chemokine and Cytokine Production by Rheumatoid Arthritis Fibroblast-Like Synoviocytes2020
Author(s)
Tadashi Hosoya, Nikunj M Shukla, Yuya Fujita, Shiyin Yao, Fitzgerald S Lao, Hiroyuki Baba, Shinsuke Yasuda, Howard B Cottam, Dennis A Carson, Tomoko Hayashi, Maripat Corr
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Journal Title
Frontiers in Pharmacology
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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