肺高血圧症・強皮症の血管障害における、Rhoキナーゼ、BMP9/10の相互作用

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K17903
• Research Institution: International University of Health and Welfare
• Principal Investigator: 遠山 哲夫 国際医療福祉大学, 国際医療福祉大学成田病院, 講師 (30757513)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: BMP10 / GATA6 / ALK1 / 全身性強皮症 / hypoxia

Outline of Annual Research Achievements

本研究で、血管内皮細胞の転写因子GATA6の欠損により、マウスモデルにおいて肺高血圧を呈することを示した。GATA6はSOD２やGPX1などの抗酸化タンパク質の遺伝子のプライマーに直接結合して発現を制御しており、GATA6の欠損でこれら抗酸化タンパク質の発現が低下することにより、酸化ストレスが引き起こされていることが明らかになった。特発性肺動脈性高血圧症患者の肺では、血管内皮細胞とともに血管平滑筋細胞のGATA6の発現が低下しており、それに伴い酸化ストレスが異常亢進しているとともに、細胞増殖が異常に亢進していることが示された。また本研究でマウスにおける血管内皮細胞におけるGATA6欠損が血管平滑筋におけるGATA6の発現低下を引き起こすことが示された。血管内皮細胞と血管平滑筋細胞の相互作用は、液性因子によって引き起こされることが示された。
GATA6はBMP10により発現が誘導されることを示したが、それがBMPR2、ALK1, エンドグリンにより構成される受容体を経由して制御され、逆にGATA6の欠損によりBMPR2、ALK1、エンドグリンの発現が低下することを明らかにした。また、低酸素環境下においても血管内皮細胞のGATA6の発現が低下し、in vivoでも野生型マウスにおいて低酸素条件下で、右心房でのBMP10発現が低下することを示した。BMP10の低下に反応してBMPR2、エンドグリンはその発現を低下させたが、ALK1はBMP10の低下に伴い発現が増加することが示され、低酸素に対して保護的に働くことが明らかになった。
全身性強皮症患者の血清において、健常者と比較し血清BMP10濃度の低下がみられ、また、それがRVSPと相関していることが明らかになった。全身性強皮症においてもBMP10/GATA6 pathwayが肺高血圧症発症の背景にある可能性が示唆された。