M2マクロファージを標的としたループス腎炎新規治療法の開発

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K17911
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 岸本 大河 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (20794522)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 全身性エリテマトーデス / ループス腎炎 / Bach1 / Nrf2 / HO-1

Outline of Annual Research Achievements

本研究はヘムオキシゲナーゼ(HO)-1誘導剤であるフマル酸ジメチル(DMF)およびheminの全身性エリテマトーデス(SLE)への臨床適応承認に向けた前臨床試験として、SLEのモデルマウスやSLE患者血球にこれらの薬剤を投与し、SLE病態の改善、サイトカイン産生の変化、M2マクロファージ(Mφ)機能不全の修復が可能かを検討するものである。まず先行研究で示したように、健常人単球をM-CSFで刺激することによりCD163およびHO-1の発現が亢進しているM2Mφを作製し、この細胞をインターフェロン(IFN)α(1U/ul)で刺激をすることでHO-1の発現低下が得られることを確認した。そのうえで、複数の検体でDMFおよびheminで刺激を行い、両薬剤でHO-1の発現がcontrolと比して有意に亢進することを確認した。IFNαによる刺激の強さ、DMF, heminの培養液中の濃度がHO-1の発現、炎症性サイトカインにあたえる影響について健常人の検体を用いて評価を行っている。活動性腎炎のあるSLE患者からの検体が得られ次第、同様の実験を行う予定である。また尿中HO-1の発現と腎炎の活動性、腎予後との関連も解析し、近年報告のあるCD163との関連についても解析を検討している。マウスM2cMφについての検討も2021年度に行う予定である。
本研究と並行して行っている研究として、「SLE患者におけるTRIM27の解析」があり、miR-27aがSLE患者では亢進しTRIM27の発現が低下していることを示した。今後TRIM27と1型IFN、上記HO-1関連蛋白との関連を解析する予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

健常人由来のM2Mφを使用し解析を行っているが、SLE患者の検体採取に至っていない。

Strategy for Future Research Activity

治療介入前の活動性腎炎を有するSLE患者は決して多くなく検体採取の機会が限られる。腎炎以外(血球減少など)の活動性をもつSLE患者も対象にいれるかどうか検討している。

Causes of Carryover

2020年度は健常人由来のM2Mφを用いた解析を行った。主に研究室で保有していた試薬や物品を使用することができたこと、コロナウィルス感染症の影響でマウスの実験に制限があったことから次年度使用額が生じた。今後SLE患者検体の採取、マウス実験の再開に際して試薬や物品の補充が必要である。