2020 Fiscal Year Research-status Report
新規アッセイ法を利用した炭素環ヌクレオシドによる抗アデノウイルス剤の創製
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19K17934
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| Research Institution | International University of Health and Welfare |
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Principal Investigator |
紺野 奇重 国際医療福祉大学, 薬学部, 助教 (50807493)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 抗ウイルス / アデノウイルス / 核酸化学 / 医薬品化学 / メディシナルケミストリー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アデノウイルスは強力な感染力を有するウイルスである。特に臓器移植を行った免疫不全状態の患者に対して対策が必要とされているが、有効な治療薬はない。そのため、本研究は従来のスクリーニング法ではヒットさせることができなかった核酸アナログを見出すことを目指している。
核酸アナログが抗ウイルス活性を示すためには生体内でトリリン酸化される必要があるが、化学修飾された核酸アナログがリン酸化修飾を受けにくい1段階目のリン酸化反応が促進されるアッセイ法を構築した。本研究では、構築したアッセイ法を用いてアデノウイルス感染症治療薬となる新規化合物の探索を行っていく予定であった。
昨年度までに、合成したサンプルを共同研究先に提供し、抗アデノウイルス活性の結果報告を待っていたが、共同研究先が企業との契約により、本化合物群の類似化合物の生物活性評価が実施できなくなってしまった。合成した化合物の生物活性を確認後、新たにドラッグデザインを考案する計画であったが、これが実施できなくなった。そのため、本年度は提出した化合物の合成生物活性が期待できる化合物の合成を進めながら、合成した化合物の評価先を探すこととした。
サンプル合成については、新規に7-デアザアデニン誘導体の合成を行った。昨年度までに構築した合成法を用いて7-デアザアデニンを有する2’-デオキシ炭素環ヌクレオシドを合成した。次に、7位にハロゲンを導入し、3種類の7位置換体を合成した。
また、抗アデノウイルス活性を評価できる研究機関を探し、予定していたアッセイ系ではないものの、評価を依頼できる研究機関を探すことができた。現在、合成した化合物を送付し、生物活性を測定中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
昨年度、共同研究先に化合物を提供して生物活性の報告を待っていたが、共同研究先が企業との契約により、本化合物群の類似化合物の生物活性評価が実施できなくなってしまった。そのため計画書に記載したアッセイ系を用いることなく研究が遂行できるよう、新たに抗アデノウイルス活性評価可能な研究機関を探すこととした。また、活性評価依頼先の選定に時間がかかることが予想されたため、抗アデノウイルス活性が期待できるサンプルの合成を進めた。
サンプル合成として、活性が期待できる7-デアザアデニン誘導体の7位に置換基を導入する検討を行った。7位にハロゲンの導入を検討した結果、クロル基、ブロモ基、ヨード基を導入することができた。現在、シアノ基、エチニル基の導入を検討している。
また、抗アデノウイルス活性評価については、活性測定を依頼できる新たな共同研究先を探すことができた。サンプルを送付し、生物活性を測定中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在、合成したサンプルの抗アデノウイルス活性評価の依頼中である。これら化合物の生物活性を確認後、生物活性があった化合物について、5’-モノリン酸体プロドラッグ構造（PROTIDE）を導入した誘導体合成を行って活性向上と毒性軽減の検討を行っていく。
また、2020年度から合成検討を行っている7-デアザアデニン誘導体について、本年度までに7位にハロゲノ基を導入した。2021年度はこの化合物を足がかりとして、抗ウイルス活性が期待できる7-シアノ体、7-エチニル体の合成検討を引き続き行う。また文献調査などを継続し、新規ドラッグデザインを行い、化合物合成も進めていく。
これら化合物の活性評価が確認でき次第、アデノウイルスに活性のある化合物群について報告するため、論文投稿および学会発表を行う。
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| Causes of Carryover |
発表した学内学会がオンライン開催となったため、旅費がかからなかった。
2021年度は計画に記載した通り、炭素環核酸アナログの合成検討を進めるため、必要な実験試薬および精製に必要な樹脂の購入を行う。また、本年度も継続して学会発表を通じて情報収集を行う。さらに論文も投稿し、海外を含めて広く研究成果について発表したい。
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