鉄代謝制御を介した肝臓におけるインスリン抵抗性の分子機構の解明

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K17999
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 佐久間 一基 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任准教授 (70791721)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 糖尿病 / 鉄代謝

Outline of Annual Research Achievements

肥満及びメタボリックシンドロームの増加に伴い、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の有病率が上昇（6～37%）している。特に、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は、肝臓関連死亡率の上昇を伴うNAFLDの病型の1つで、NAFLD患者の約30%に発症するが、NASHは現在承認されている直接的治療法がなく、病態メカニズムに基づく治療法開発が希求されている。そこで本研究では、ミトコンドリアでのヘム・鉄硫黄クラスター合成に作用するferredoxin reductase (FDXR)に着目し、その変容を肝臓特異的に引き起こすマウスモデルを利用して、肝臓インスリン抵抗性の新たな制御メカニズムにアプローチすることを目的とした。in vitro解析では、CRISPR/Cas9システムを用いてp53KO肝がん細胞株HepG2細胞を樹立し、FDXRのp53依存的発現誘導を確認した。また、FDXRが細胞内鉄センサーIRPを抑制し細胞内鉄量を負に調節しフリーラジカルを抑制する結果が得られた。蛍光免疫染色において、FDXRはミトコンドリア呼吸鎖の各複合体と共局在を認めた。加えて、ミトコンドリア超分子複合体解析でも、FDXRが複合体ⅠⅢⅣ、複合体ⅢⅣとの会合が観察され、FDXRのミトコンドリア機能制御が示唆された。in vivo 解析では、アデノウイルスをマウス尾静脈から投与し、肝臓で特異的にFDXRを過剰発現もしくはノックアウトを行ったグルコースクランプ試験の予備実験で、インスリン投与による肝糖産生の抑制率がFDXR過剰発現で大きく、FDXRノックアウトで小さくなる傾向を示し、FDXRによる肝インスリン抵抗性の改善が示唆された。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Yale University(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Yale University
• [Journal Article] Two cases of symptomatic secondary hypophysitis due to Rathke’s cleft cysts treated with glucocorticoids: long-term follow-up. (2021)
  • Author(s): Deguchi-Horiuchi H, Koide H, Sakuma I, Gao Y, Higuchi S, Nagano H, Hashimoto N, Horiguchi, K, Iwadate Y, Inoshita N, Yokote K, Tanaka. T.
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 68 Pages: 26--279
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0361
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Aldosterone Reduction Rate After Saline Infusion Test May Be A Novel Prediction In Patients With Primary Aldosteronism. (2020)
  • Author(s): Nagano H, Kono T, Saiga A, Kubota Y, Fujimoto M, Felizola S, Ishiwata K, Tamura A, Higuchi S, Sakuma I, Suzuki S, Koide H, Takeshita N, Sakamoto S, Yokote K, Nakamura Y, Ichikawa T, Uno Takashi, and Tanaka T.
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab. Volume: 105 Pages: e319-e327
  • DOI: 10.1210/clinem/dgz092.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A case of Hashimoto’s thyroiditis with multiple drug resistance and high expression of efflux transporters. (2020)
  • Author(s): Yoshida T, Nakayama A, Tamura A, Higuchi S, Sakuma I, Nagano H, Saulo J.A. Felizola, Takemoto M, Tatsuno I, Koide H, Yokote K, Tanaka T.
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab. Volume: 105 Pages: dgz073
  • DOI: 10.1210/clinem/dgz073
  • Peer Reviewed / Open Access