エストロゲンによるエピジェネティクスが糖尿病の発症を抑制する分子メカニズムの解明

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K18000
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 辻本 和峰 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (20801525)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 性差 / エネルギー代謝 / エピジェネティクス

Outline of Annual Research Achievements

①脂肪組織のPgc1a発現の雌雄差が、全身の糖・エネルギー代謝に及ぼす影響の解明
昨年度の検討で、肥満の病態や寒冷刺激などの交感神経が活性化する状況において野生型マウスの褐色脂肪組織におけるPgc1a遺伝子の発現が雌優位に増加していることが示された。続いてノルエピネフリン投与下で褐色脂肪組織温度を測定した所、雌優位に投与後の温度上昇と熱産生関連遺伝子の発現上昇が認められ、雌性マウスの褐色脂肪組織は熱産生能が向上していることが確認された。後天的・脂肪組織特異的Pgc1a欠損マウスにおける検討では、雌性マウスは雄性マウスと比較して褐色脂肪組織に特徴的な多房性の小脂肪滴が目立っていたが、Pgc1a欠損マウスの褐色脂肪組織では、雌雄どちらも小脂肪的の数が減少した。さらに寒冷刺激下で雌優位に発現上昇した熱産生関連遺伝子の一部は、Pgc1a欠損マウスにおいてその発現の雌雄差がキャンセルされた。雌性マウスで発現増加した褐色脂肪組織のPgc1aが熱産生能獲得に寄与しているものと考えられた。
②エストロゲン作用を介した熱産生関連遺伝子の発現変化およびDNAメチル化変化の検討
Pgc1aによって発現制御される熱産生関連遺伝子とエストロゲンとの関連を調べるため、エストロゲン欠乏の代表的実験モデルである卵巣摘出マウスを用いて解析を行った。するとPgc1a欠損マウスにおいてその雌雄差がキャンセルされた熱産生関連遺伝子の一部は卵巣摘出によっても発現の雌雄差が認められなくなった。卵巣摘出マウスのPgc1a遺伝子の発現自体には変化が見られなかったことから、エストロゲンシグナルとPgc1aが協調して熱産生関連遺伝子の発現を制御しているものと推測された。この仮説を検証するため、現在Pgc1a欠損マウスあるいは卵巣摘出マウスの熱産生関連遺伝子のDNAメチル化の解析を進めている。