Exploring new disease concepts and treatments based on iodothyronine deiodinases

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K18006
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: Sakane Yoriko 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (70781342)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 甲状腺ホルモン脱ヨード酵素 / 甲状腺機能低下症 / 化合物ライブラリー / ハイスループットスクリーニング

Outline of Final Research Achievements

Thyroid hormone actions are mainly regulated by iodothyronine deiodinases classified into 3 types: D1, D2, and D3. As the regulatory mechanisms were largely unknown, we performed chemical screening. Of the hit compounds, 6 and 7 compounds up- and downregulated DIO1, respectively; 34 upregulated DIO2; and 5 and 2 compounds up- and downregulated DIO3, respectively. We could make a breakthrough in that our chemical screening was combined with a clinical study because we applied a chemical library that included a number of compounds that were clinically used. We verified through examinations that an adrenergic receptor agonist, ritodrine, upregulated D2 and tyrosine kinase inhibitors upregulated D3, and that they altered thyroid function in clinical settings.

Free Research Field

内分泌学、甲状腺学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

甲状腺機能低下症は患者数が非常に多い疾患であるが、現在行われている合成T4製剤単独の補充療法では、投与量を調節しても、甲状腺ホルモン作用不足が残存するというアンメット・ニーズがある。本研究では甲状腺ホルモン脱ヨード酵素の視点からこの問題に取り組んだ。今回検証した化合物は得られた全ヒット化合物の一部であるが、特にD2を正に制御するヒット化合物は今後治療開発への可能性を秘めるものである。甲状腺ホルモン脱ヨード酵素の調節経路について新たな知見を提供した学術的意義に加え、未検証のヒット化合物も含めたさらなる研究への基盤を構築したという点で社会的意義も大きいと考える。