2020 Fiscal Year Research-status Report
BRCA1/BARD1の中心体制御機構の破綻による発がん・悪性化機構の解明
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19K18020
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
大塚 慧 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (20772437)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | BRCA1 / BARD1 / がん / 中心体 / 乳がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
BRCA1(Breast Cancer 1)は、その変異により遺伝性乳がん・卵巣がん症候群(HBOC)を引き起こす癌抑制遺伝子で、近年は難治性乳がんのトリプルネガティブ乳がんとの関わりが注目されている。BRCA1はBARD1とヘテロダイマーを形成し、ユビキチン化能を示す。これまでBRCA1/BARD1複合体はDNA修復のが注目されてきたが、乳腺細胞において中心体制御能を持つことが明らかとなった。BARD1は様々なアイソフォームが存在し、乳がんや卵巣がんでその発現が確認されている。BARD1のアイソフォームは、全長BARD1と拮抗的に作用することが報告されており、その発現と発がん、がんの悪性化機構の解明が課題となっている。本研究では、乳がん細胞において、BARD1アイソフォームの過剰発現によって引き起こされる中心体異常とその分子機構を解明する。
これまでの解析によりBARD1アイソフォームのひとつBARD1βは中心小体伸長因子と相互作用し安定化することで、乳がん細胞特異的に中心小体の過剰な伸長を引き起こすことが明らかとなった。また、全長BARD1は過剰に発現した中心小体伸長因子の発現抑制をすることからBARD1βとは逆の機能を果たすことが示唆されている。
本年度の解析により、全長BARD1は中心小体の伸長因子のユビキチン化を介して中心小体の発現制御を行っている可能性が示唆された。またBARD1アイソフォームの過剰発現による中心体異常/中心小体異常の有無を解析した細胞株の種類を増やし、本現象は乳がん細胞特異的である可能性が高いことが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
全長BARD1による中心小体伸長因子の発現制御機構が、BARD1/BRCA1のユビキチンリガーゼ活性を介することが示唆された。また、BARD1アイソフォームによる中心体異常が乳がん細胞特異的であるかについて調べるため非乳がん細胞株および乳がん細胞株のデータを追加した。さらに、内在のBARD1βの発現も検出することができ、内在での解析も進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
BRCA1/BARD1の中心体制御にBARD1結合分子であるOLA1が関与することが示されている。BARD1βもOLA1との結合が重要である可能性が示唆されているが、OLA1がBARD1βによる中心小体の過剰伸長に必要であるのか、また、全長BARD1による中心小体伸長因子のユビキチン化に必要であるのかについては結論が出ていないので更なる解析を行う。
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| Causes of Carryover |
昨年度の段階で内在のBARD1βの検出条件の検討で遅れが生じた部分で着手が遅れた実験があったため。本年度では計画が順調に進行できたため引き続き予定していた実験を行う。
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