2021 Fiscal Year Annual Research Report
BRCA1/BARD1の中心体制御機構の破綻による発がん・悪性化機構の解明
Project/Area Number |
19K18020
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Research Institution | Tohoku University |
Principal Investigator |
大塚 慧 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (20772437)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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Keywords | 腫瘍生物学 |
Outline of Annual Research Achievements |
BRCA1(Breast Cancer 1)は、その変異により遺伝性乳がん・卵巣がん症候群(HBOC)を引き起こす癌抑制遺伝子で、近年は難治性乳がんのトリプルネガティブ乳がんとの関わりが注目されている。BRCA1はBARD1とヘテロダイマーを形成し、ユビキチン化能を示す。これまでBRCA1/BARD1複合体はDNA修復のが注目されてきたが、乳腺細胞において中心体制御能を持つことが明らかとなった。BARD1は様々なアイソフォームが存在し、乳がんや卵巣がんでその発現が確認されている。 BARD1のアイソフォームは、全長BARD1と拮抗的に作用することが報告されており、その発現と発がん、がんの悪性化機構の解明が課題となっている。本研究では、乳がん細胞において、BARD1アイソフォームの過剰発現によって引き起こされる中心体異常とその分子機構を解明する。 これまでの解析によりBARD1アイソフォームのひとつBARD1βは中心小体伸長因子と相互作用し安定化することで、乳がん細胞特異的に中心小体の過剰な伸長を引き起こすことが明らかとなった。また、全長BARD1はユビキチン化により過剰に発現した中心小体伸長因子の発現抑制をすることからBARD1βとは逆の機能を果たすことが示唆されている。 本年度の解析により、BARD1βの過剰発現は中心小体伸長因子の中心体局在の増加を引き起こしていることが明らかとなった。また、BRCA1やBARD1のノックダウンにおいても同様に中心小体伸長因子の発現量および中心体局在の増加が引き起こされた。本研究によりBRCA1/BARD1の新たなゲノム安定性維持機構が解明された。
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