細胞膜形態制御機構を標的とした新規HER2陽性乳癌治療薬の導出

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K18029
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 村上 朱里 愛媛大学, 医学部附属病院, 助教(病院教員) (60722593)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: CUL3 / Rac1 / HER2陽性乳癌

Outline of Annual Research Achievements

癌細胞の細胞膜形態変化は腫瘍の転移能と増殖能を高める。その制御因子としてはsmall GTPaseのRac1が知られており、Rac1の機能を阻害すると癌細胞の細胞膜形態変化/浸潤/増殖が抑制される。HER2陽性乳癌細胞で特異的に作動するRac1の活性化制御分子基盤としてユビキチン(Ub)E3複合体CUL3/KCTD10/RhoB を我々は同定し、当該タンパク質複合体の機能阻害によって、Rac1の活性化が阻害された。従って当該タンパク質複合体の形成阻害剤はRac1を不活性化に導き抗腫瘍効果を発揮することが可能であると考えた。
本研究はHER2とは異なるCUL3/KCTD10/RhoB複合体を標的として、その形成阻害剤をHER2陽性乳癌に対する新たな治療薬として導出することを目的とする。
そこで、HER2陽性乳癌細胞においてRac1の活性化を阻害する制御剤の探索をするために、アルファスクリーンを用いてCUL3とKCTD10の結合阻害剤の探索を低分子化合物ライブラリーで実施した結果、1000化合物から約10分子のCUL3/KCTD10結合阻害剤の候補を同定した。今後はRac1活性化に対する阻害活性を調べ、目的とするたんぱく質結合阻害剤の絞り込みを進めていく。
また、RhoBによるRac1活性化機構の分子メカニズムの解析を進めた結果、RhoBのエフェクター分子をヒトプロテインアレイの中からアクチン重合制御分子を同定した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

CUL3/KCTD10結合阻害剤の候補を同定でき、RhoBのエフェクター分子の同定にも成功したため、概ね順調に進展していると考える。

Strategy for Future Research Activity

引き続き検出したCUL3/KCTD10結合阻害剤の最適化を進めると同時に、KCTD10/RhoB結合阻害剤の探索のためのKCTD10/RhoB結合検出系の最適化を進めていく。また、RhoBのエフェクター分子の機能解析を進め、KCTD10に結合する制御剤の開発へと進め、細胞レベルのみならずマウスレベルでも薬効を評価する。

Causes of Carryover

今回導出したタンパク複合体の形成阻害剤に関して、当該化合物の類縁体を検索し、アルファスクリーンに供する解析を次年度に移行したため。