術後合併症モデルにおけるNETs形成と腫瘍細胞の転移に関する解析

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K18040
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 山下 俊樹 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (10815179)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 炎症 / 腫瘍転移 / NETs / トロンボモジュリン

Outline of Annual Research Achievements

悪性疾患に対する高度な侵襲を伴う介入治療では、周術期においてサイトカインストリームや凝固系・内分泌系異常が誘発される。近年、炎症と凝固によるクロストークにより好中球細胞外トラップ（neutrophil extracellular traps：NETs）が形成され、腫瘍の進展に関わっていることが示唆されている。本研究は、炎症によるNETs形成と腫瘍細胞の転移との関係について、血行性肺転移モデルを用いて検証を行なった。さらに、抗凝固作用を有するヒト組換え型トロンボモジュリン(rTM)の投与による転移抑制効果の評価を実施した。C3H/HeNマウスの背部皮下にLM8細胞を移植し腫瘍形成後、切除と同時にCLP(cecal ligation and puncture, 盲腸結紮穿刺)を施行した。肺組織への転移の評価は、CTスキャンおよび病理組織を用いて行なった。CLP非施行群と比べ施行群で、有意に肺組織での転移結節の増加を認め、炎症によって転移が亢進することが示唆された。 次に、rTM投与による肺転移抑制効果の検討を行なった。転移の評価は同様にCTおよび病理組織を用いて行なった。結果としてrTM投与群では、有意に転移が抑制された。また生存個体数についてもrTM投与群で有意に多い結果となった。NETs構成成分である血中の好中球エラスターゼおよびヒストン・DNA複合体を測定も併施した結果、rTM投与によりこれらが有意に抑制されることが確認された。この結果よりrTM投与によりNETs形成が抑制されている可能性が示唆された。今後、肺組織におけるNETs形成と腫瘍結節について、免疫染色法による評価を実施する。